EBITAC FORTE

EBITAC FORTE

( Enalapril + hydrochlorothiazid )

1. Thành phần: Mỗi viên nén có chứa:

• Thành phần hoạt chất: Enalapril maleat 20 mg và hydrochlorothiazid 12,5 mg.
• Thành phần tá dược: Natri hydrocarbonat, lactose monohydrat, tinh bột ngô, tinh bột tiền gelatin hóa (1500), màu vàng sắt oxid (E172), magnesi stearat.

1. Dạng bào chế: Viên nén

• Mô tả sản phẩm: Viên nén tròn màu vàng, bề mặt phẳng, một mặt có vạch chia (có thể bẻ đôi để chia liều), cạnh viền vát. Bề mặt viên có thể có đốm vàng.

1. Chỉ định

Ebitac Forte được chỉ định để điều trị tăng huyết áp mức độ nhẹ đến trung bình ở những bệnh nhân đã được điều trị ổn định khi dùng đồng thời enalapril maleat và hydrochlorothiazid ở dạng đơn chất với hàm lượng tương tự.

1. Liều dùng, cách dùng

Liều dùng

Liều lượng của Ebitac Forte được xác định chủ yếu dựa trên thành phần enalapril maleat.

Người lớn

Tăng huyết áp nguyên phát

Liều thường dùng là một viên Ebitac Forte, uống một lần mỗi ngày. Nếu cần, có thể tăng liều lên hai viên Ebitac Forte, uống một lần mỗi ngày.

Bệnh nhân đã điều trị với thuốc lợi tiểu trước đó: Tụt huyết áp triệu chứng có thể xuất hiện sau khi dùng liều đầu tiên của Ebitac Forte; hiện tượng này dễ xảy ra hơn ở những bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn và/ hoặc thiếu muối do điều trị với thuốc lợi tiểu trước đó. Nên ngừng điều trị với thuốc lợi tiểu 2-3 ngày trước khi bắt đầu điều trị với Ebitac Forte.

Liều dùng ở bệnh nhân suy thận

Các thiazid có thể không phải là thuốc lợi tiểu phù hợp để sử dụng cho bệnh nhân suy thận và không có hiệu quả tại các giá trị độ thanh thải creatinin 30 mL/phút hoặc thấp hơn (tức là suy thận trung bình hoặc nặng).

Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin >30 mL/ phút và <80mL/ phút, chỉ nên sử dụng Ebitac Forte sau khi đã biết đáp ứng của bệnh nhân khi sử dụng enalapril maleat và hydrochlorothiazid ở dạng đơn chất với hàm lượng tương tự.

Sử dụng ở người cao tuổi

Trong các nghiên cứu lâm sàng, hiệu quả và khả năng dung nạp của enalapril maleat và hydrochlorothiazid khi dùng đồng thời là tương tự ở cả bệnh nhân tăng huyết áp cao tuổi và trẻ tuổi hơn.

Trẻ em

Sự an toàn và hiệu quả ở trẻ em chưa được thiết lập.

1. Đường dùng

Dùng đường uống.

Nếu bệnh nhân quên uống một liều thuốc thì hãy bỏ qua liều quên dùng và uống liều tiếp theo như bình thường. Không uống gấp đôi liều để bù lại liều đã quên.

Không có yêu cầu gì đặc biệt về việc xử lý thuốc sau khi sử dụng.

6. Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng Ebitac Forte trong các trường hợp sau:

• Quá mẫn với các hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần nào có trong

thuốc.

• Suy thận nặng (độ thanh thải creatinin≤30 mL/phút).
• Vô niệu.
• Có tiền sử phù mạch thần kinh liên quan đến việc điều trị với thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE) trước đó.

Phù mạch di truyền hoặc vô căn.

• Quá mẫn với các thuốc có nguồn gốc sulfonamid.
• 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ (xem mục 7 và 8).
• Suy gan nặng.
• Hẹp động mạch thận

Chống chỉ định sử dụng đồng thời Ebitac Forte với các thuốc có chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR<60 mL/phút/ 1,73m’) (xem mục 10 và 13)

• Phối hợp với sacubitril/ valsartan do tăng nguy cơ gây phù mạch.

Không dùng Ebitac Forte trong vòng 36 giờ sau khi bệnh nhân bắt đầu được điều trị với hoặc ngừng điều trị với sacubitril/ valsartan, là thuốc có chứa chất ức chế neprilysin

1. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc

Enalapril maleat-hydrochlorothiazid

Tụt huyết áp và mất cân bằng điện giải

Hiếm khi ghi nhận tụt huyết áp triệu chứng ở những bệnh nhân tăng huyết áp không phức tạp. Ở bệnh nhân tăng huyết áp dùng enalaprilmaleat + hydrochlorothiazid, tụt huyết áp triệu chứng dễ có khả năng xảy ra hơn nếu bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn, ví dụ do điều trị với thuốc lợi tiểu, chế độ ăn hạn chế muối, tiêu chảy hoặc nôn (xem mục 10 và 11). Nên thực hiện xác định thường xuyên các chất điện giải trong huyết thanh tại những khoảng thời gian thích hợp ở những bệnh nhẫn này. Cần đặc biệt chú ý đến những bệnh nhân bị bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc bệnh mạch máu não, ở những người này khi huyết áp giảm quá mức có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim hoặc tai biến mạch máu não. Ở bệnh nhân tăng huyết áp bị suy tim, có hoặc không kèm theo suy thận, đã ghi nhận bệnh nhân bị tụt huyết áp triệu chứng. Hiện tượng này dễ có khả năng xảy ra nhất ở những bệnh nhân bị suy tim với các mức độ nặng hơn, thể hiện qua việc phải sử dụng liều cao của thuốc lợi tiểu quai, hạ natri máu hoặc suy chức năng thận. Ở những bệnh nhân này, phải bắt đầu điều trị dưới sự giám sát y tế và bệnh nhân phải được theo dõi chặt chẽ bất cứ khi nào điều chỉnh liều Ebitac Forte và/ hoặc thuốc lợi tiểu. Tương tự cũng cần cân nhắc cho những bệnh nhân bị thiếu máu cơ tim cục bộ hoặc bệnh mạch máu não, ở những người này khi huyết áp giảm quá mức có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim hoặc tai biến mạch máu não.

Nếu bị tụt huyết áp, bệnh nhân nên được đặt ở tư thế nằm ngửa và nếu cần thiết nên được truyền tĩnh mạch dung dịch nước muối sinh lý. Nếu bệnh nhân bị tụt huyết áp thoáng qua, điều này không phải là một chống chỉ định để dùng các liều Ebitac Forte tiếp theo, là các liều có thể dùng duy trì sau khi huyết áp đã tăng lên lại sau khi làm tăng thể tích tuần hoàn.

Ở một số bệnh nhân suy tim có huyết áp bình thường hoặc thấp, huyết áp toàn thân có thể bị giảm thêm khi dùng Ebitac Forte. Ảnh hưởng này được dự đoán trước và thường không phải là lý do để ngừng điều trị. Nếu tụt huyết áp có biểu hiện triệu chứng, có thể cần giảm liều và hoặc ngừng điều trị với thuốc lợi tiểu và/ hoặc Ebitac

Suy giảm chức năng thận

Suy thận đã được báo cáo có liên quan đến enalapril và chủ yếu gặp phải ở bệnh nhân suy tim nặng hoặc đang bị bệnh thận, bao gồm cả hẹp động mạch thận. Nếu được phát hiện kịp thời và điều trị thích hợp, suy thận có liên quan đến điều trị với enalapril thường có thể hồi phục được.

Không nên dùng Ebitac Forte cho bệnh nhân suy thận (độ thanh thải creatinin<80 mL/ phút và >30 mL/ phút) cho đến khi nhu cầu dùng enalapril của bệnh nhân cho thấy sự cần thiết phải dùng liều có trong công thức phối hợp này.

Một số bệnh nhân tăng huyết áp không có bệnh thận từ trước đã xuất hiện tăng urê máu và creatinin khi enalapril được sử dụng đồng thời với một thuốc lợi tiểu (xem mục 7 này phần enalapril maleat, suy giảm chức năng thận; hydrochlorothiazid, suy giảm chức năng thận). Nếu điều này xảy ra, nên ngừng điều trị với Ebitac Forte. Tình huống này làm tăng suy đoán bệnh nhân đã bị hẹp động mạch thận từ trước (xem mục 7 này phần enalapril maleat, tăng huyết áp do bệnh mạch thận).

Phong tỏa kép hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Có bằng chứng cho thấy việc sử dụng đồng thời thuốc ức chế ACE, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren làm tăng nguy cơ gây tụt huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp). Do đó, không khuyến cáo phong tỏa kép hệ RAAS thông qua việc sử dụng kết hợp thuốc ức chế ACE, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren (xem mục 10 và 13).

Nếu liệu pháp điều trị phong tỏa kép được xem là hoàn toàn cần thiết, chỉ nên thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ chuyên khoa và thường xuyên theo dõi chặt chẽ chức năng thận, điện giải và huyết áp.

Không nên dùng đồng thời thuốc ức chế ACE và thuốc chẹn thụ thể angiotensin II cho bệnh nhân bị bệnh thận do đái tháo đường.

Tăng kali máu

Việc kết hợp enalapril với liều thấp của thuốc lợi tiểu không thể loại trừ khả năng làm tăng kali máu (xem mục 7 này phần enalapril maleat, tăng kali máu).

Lithi

Thường không khuyến cáo kết hợp lithi với enalapril và các thuốc lợi tiểu (xem mục 10).

Cảnh báo tá dược lactose

Không dùng thuốc này cho những bệnh nhân có các vấn đề dị truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu lactase toàn phần hoặc kém hấp thu glucose-galactose.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả ở trẻ em chưa được thiết lập.

Enalapril maleat

Hẹp động mạch chủ/ Bệnh cơ tim phì đại

Cũng như với tất cả các thuốc giãn mạch, thuốc ức chế ACE cần được dùng thận trọng ở bệnh nhân bị hẹp van thất trái và đường ra của dòng máu bị tắc nghẽn và tránh dùng trong các trường hợp sốc tim và tắc nghẽn huyết động đáng kể.

Suy giảm chức năng thận

Suy thận đã được báo cáo có liên quan đến enalapril và chủ yếu gặp phải ở bệnh nhân suy tim nặng hoặc có bệnh thận, bao gồm cả hẹp động mạch thận. Nếu được phát hiện kịp thời và điều trị thích hợp, suy thận có liên quan đến điều trị với enalapril thường có thể hồi phục được (xem mục 5 và mục 7 này phần enalapril maleat- hydrochlorothiazid, suy giảm chức năng thận; hydrochlorothiazid, suy giảm chức năng thận).

Tăng huyết áp do bệnh mạch thân

Nguy cơ tụt huyết áp và suy thận tăng lên ở bệnh nhân bị hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch đến một thận còn hoạt động được điều trị với thuốc ức chế ACE. Chức năng thận giảm có thể xuất hiện chỉ với sự thay đổi nhẹ creatinin huyết thanh. Ở những bệnh nhân này, nên bắt đầu điều trị dưới sự giám sát y tế chặt chẽ với mức liều thấp, tăng liều từ từ và thận trọng, theo dõi chức năng thận.

Bệnh nhân đang thẩm phân máu

Việc sử dụng enalapril không được chỉ định ở những bệnh nhân cần lọc máu do suy thận. Các phản ứng giống phản vệ đã được báo cáo ở những bệnh nhân được lọc máu băng màng lọc có hệ số siêu lọc cao những bệnh nhân này, nên cân nhắc sử dụng một loại màng lọc máu (ví dụ AN 69) và được điều trị đồng thời với thuốc ức chế ACE. Ở khác hoặc một nhóm thuốc hạ huyết áp khác.

Cấy ghép thận

Không có kinh nghiệm về việc sử dụng enalapril ở bệnh nhân mới được ghép thận. Do đó, không khuyến cáo điều trị với enalapril.

Suy gan

Các thuốc ức chế ACE hiếm khi có liên quan đến một hội chứng mà khởi phát bằng vàng da ứ mật hoặc viêm gan và tiến triển thành hoại tử gan cấp tính và (đôi khi) gây tử vong. Cơ chế của hội chứng này chưa được hiểu rõ. Bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE mà bị vàng da hoặc the tăng rõ rệt các enzym gan nên ngừng điều trị với thuốc ức chế ACE và phải được theo dõi y tế thích hợp (xem mục 7 này phần hydrochlorothiazid, bệnh gan).

Giảm bạch cầu trung tính/ mất bạch cầu hạt

Giảm bạch cầu trung tính/ mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu và thiếu máu đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường và không có các yếu tố phức tạp khác, giảm bạch cầu trung tính hiếm khi xảy ra. Enalapril nên được sử dụng hết sức thận trọng ở những bệnh nhân bị bệnh mạch máu dạng tự miễn, điều trị với thuốc ức chế miễn dịch, điều trị với allopurinol hoặc procainamid, hoặc sự kết hợp các yếu tố phức tạp ng này, đặc biệt khi chức năng thận đã bị suy giảm từ trước. Một số trong những bệnh nhân này xuất hiện nhiễm khuẩn nặng mà trong một vài trường hợp không đáp ứng với liệu pháp kháng sinh tích cực. Nếu enalapril được sử dụng cho những bệnh nhân này, nên theo dõi định kỳ số lượng bạch cầu và hướng dẫn bệnh nhân báo cáo bất kỳ dấu hiệu nhiễm khuẩn nào.

Tăng kali máu

Tăng kali huyết thanh đã được ghi nhận ở một số bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế ACE, bao gồm cả enalapril. Các yếu tố nguy cơ gây tăng kali máu bao gồm những người bị suy thận, chức năng thận đang xấu đi, tuổi (>70 tuổi), đái tháo đường, các tình trạng gian phát đặc biệt là mất nước, suy tim mất bù cấp tính, nhiễm toan chuyển hóa và sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu giữ kali (ví dụ spironolacton, eplerenon, triamteren hoặc amilorid), sản phẩm bổ sung kali hoặc các chất thay thế muối có chứa kali; hoặc những bệnh nhân đang dùng các thuốc khác làm tăng kali huyết thanh (ví dụ heparin, các thuốc chứa trimethoprim như cotrimoxazol). Việc sử dụng sản phẩm bổ sung kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, các chất thay thế muối có chứa kali hoặc các thuốc khác có thể làm tăng kali trong huyết thanh, đặc biệt ở những bệnh nhân bị suy thận có thể dẫn đến tăng đáng kể kali trong huyết thanh. Tăng kali máu có thể gây ra rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong. Nếu việc sử dụng đồng thời enalapril và bất kỳ thuốc hay nhóm sản phẩm nào nêu trên được cho là thích hợp, thì nên sử dụng một cách thận trọng và theo dõi thường xuyên kali trong huyết thanh (xem mục 7 này phần enalapril maleat-hydrochlorothiazid, tăng kali máu; hydrochlorothiazid, các ảnh hưởng lên sự chuyển hóa và nội tiết và mục 10).

Tụt đường huyết

Bệnh nhân đái tháo đường dùng thuốc điều trị đái tháo đường đường uống hoặc insulin khi bắt đầu điều trị với thuốc ức chế ACE phải được hướng dẫn để theo dõi chặt chẽ tình trạng tụt đường huyết, đặc biệt là trong tháng đầu tiên điều trị kết hợp (xem mục 7 này phần hydrochlorothiazid, các ảnh hưởng lên sự chuyển hóa và nội tiết và mục 10).

Quá mẫn/ phù mạch

Phù mạch thần kinh ở mặt, tứ chi, môi, lưỡi, thanh môn và/ hoặc thanh quản đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế ACE, bao gồm cả enalapril maleat. Điều này có thể xảy ra tại bất kỳ thời điểm nào trong quá trình điều trị. Trong những trường hợp như vậy, nên ngừng dùng Ebitac Forte ngay lập tức và cần tiến hành theo dõi thích hợp để đảm bảo điều trị hoàn toàn các triệu chứng trước th khi cho bệnh nhân xuất viện. Ngay cả trong những trường hợp chỉ bị sưng lưỡi, không kèm theo suy hô hấp, bệnh nhân có thể cần theo dõi lâu dài vì điều trị bằng thuốc kháng histamin và corticosteroid có thể tra là không đủ.

Rất hiếm trường hợp tử vong đã được báo cáo do phù mạch liên quan mori đến phù thanh quản hoặc phù lưỡi. Những bệnh nhân có biểu hiện liên tron quan đến lưỡi, thanh môn hoặc thanh quản dễ có khả năng bị tắc nghẽn đường thở, đặc biệt là những người có tiền sử phẫu thuật đường thở. Khi có triệu chứng ở lưỡi, thanh môn hoặc thanh quản, có khả năng gây tắc nghẽn đường thở, bệnh nhân cần được điều trị thích hợp có thể là điều trị với dung dịch epinephrine 1: 1000 (0,3 mL đến 0,5 mL) đường dùng dưới da và/ hoặc các biện pháp đảm bảo đường thở thông thoáng nên được thực hiện nhanh chóng.

Bệnh nhân có tiền sử phù mạch không liên quan đến thuốc ức chế ACE có thể tăng nguy cơ phù mạch khi dùng thuốc ức chế ACE.

Bệnh nhân dùng đồng thời thuốc ức chế ACE và thuốc ức chế mTORI BY (đích tác dụng trên động vật có vú của rapamycin) (ví dụ nh temsirolimus, sirolimus, everolimus) có thể tăng nguy cơ phù mạch.

Bệnh nhân đang điều trị đồng thời thuốc ức chế ACE và thuốc ức chế neprilysin (ví dụ sacubitril, racecadotril) có thể làm tăng nguy cơ bị cái nối phù mạch (xem mục 10). Chống chỉ định phối hợp enalapril với trang sacubitril/ valsartan do làm tăng nguy cơ phù mạch (xem mục 6).

Không nên bắt đầu sử dụng sacubitril/ valsartan cho đến 36 giờ sau thuộc khi dùng liều cuối cùng của enalapril. Nếu ngừng điều trị với gia sacubitril/ valsartan, không được bắt đầu điều trị với enalapril cho du đến 36 giờ sau khi dùng liều cuối cùng của sacubitril/ valsartan (xem =1 mục 6 và 10).

Phản ứng dạng phản vệ khi điều trị giải mẫn cảm với nọc độc của côn trùng thuộc bộ cánh màng (hymenoptera)

Bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE trong quá trình điều trị giải mẫn  cảm với nọc độc của côn trùng thuộc bộ cánh màng như ong, ong bắp cày, kiến hiếm khi gặp phải phản ứng dạng phản vệ đe dọa tính mạng.

Có thể tránh nguy cơ gặp phải phản ứng này bằng cách tạm thời ngừng điều trị bằng thuốc ức chế ACE trước mỗi lần điều trị giải mẫn cảm.

Phản ứng dạng phản vệ trong quá trình lọc LDL trong máu

Bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE trong quá trình lọc lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) với dextran sulfat hiếm khi gặp phải phản ứng phản vệ đe dọa tính mạng. Có thể tránh nguy cơ gặp phải những phản ứng  này bằng cách tạm thời ngừng điều trị với thuốc ức chế ACE trước mỗi lần lọc.

Ho

Ho  đã được báo cáo khi sử dụng các thuốc ức chế ACE. Đặc trưng bởi họ không có đờm, dai dẳng và tự khỏi sau khi ngừng điều trị. Họ gây bởi thuốc ức chế ACE nên được coi là một phần của chẩn đoán phân biệt của họ.

Phẫu thuật/ gây mê

Enalapril ngăn chặn sự hình thành angiotensin II và do đó làm giảm khả năng tăng bù lại huyết áp qua hệ thống renin-angiotensin của bệnh nhân phải trải qua đại phẫu hoặc được gây mê với các thuốc gây thuộc hạ huyết áp. Hạ huyết áp xảy ra do cơ chế này có

thể được điều chỉnh bằng cách tăng thể tích tuần hoàn (xem mục 10).

Thai kỳ

Không nên bắt đầu dùng các thuốc ức chế ACE trong giai đoạn mang thai. Trừ khi việc tiếp tục điều trị với thuốc ức chế ACE được coi là cần thiết, bệnh nhân đang có kế hoạch mang thai nên được chuyển sang các phương pháp điều trị để làm giảm huyết áp khác mà đã biết là an toàn để sử dụng trong thai kỳ. Khi được chẩn đoán mang thai, nên ngừng điều trị bằng thuốc ức chế ACE ngay lập tức, và nếu thích hợp, nên bắt đầu liệu pháp thay thế (xem mục 6 và 8).

Sự khác biệt về chủng tộc

Cũng như các thuốc ức chế ACE khác, enalapril dường như ít hiệu quả hơn trong việc làm giảm huyết áp ở người da đen so với người có  màu da khác, có thể do tỷ lệ cao hơn của những người có trạng thái renin thấp ở nhóm người da đen bị tăng huyết áp.

Hydrochlorothiazid

Suy giảm chức năng thận

Các thiazid có thể không phải là thuốc lợi tiểu thích hợp để sử dụng cho bệnh nhân suy thận và không có hiệu quả tại giá trị độ thanh thải creatinin từ 30 mL/ phút hoặc thấp hơn (tức là suy thận trung bình hoặc nặng) (xem mục 5 và mục 7 này phần enalapril maleat-

hydrochlorothiazid, suy giảm chức năng thận; enalapril maleat, suy giảm chức năng thận).

Không nên dùng Ebitac Forte cho bệnh nhân suy thận (độ thanh thải creatinin < 80 mL/ phút) cho đến khi nhu cầu dùng enalapril và hydrochlorothiazid của bệnh nhân cho thấy sự cần thiết phải dùng liều có trong phối hợp này.

Bệnh gan

Các thiazid nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan hoặc có bệnh gan tiến triển, vì những thay đổi nhỏ của cân bằng dịch và điện giải có thể dẫn đến hôn mê gan (xem mục 7 này phần enalapril maleat, suy gan).

Ảnh hưởng lên chuyển hóa và nội tiết

Điều trị với thiazid có thể làm giảm khả năng dung nạp glucose. Có thể cần điều chỉnh liều của các thuốc điều trị đái tháo đường, bao gồm cả insulin, (xem mục 7 này phần enalapril maleat, bệnh nhân bị đái tháo đường). Các thiazid có thể làm giảm nồng độ natri, magiê và kali huyết thanh.

Tăng nồng độ cholesterol và triglycerid có thể liên quan đến các thuốc lợi tiểu thiazid; tuy nhiên, ở liều 12,5 mg hydrochlorothiazid có trong Ebitac Forte, đã có báo cáo không ghi nhận ảnh hưởng này hoặc ảnh hưởng rất nhỏ. Ngoài ra, trong các nghiên cứu lâm sàng với liều 6 mg hydrochlorothiazid, không ghi nhận ảnh hưởng đáng kể nào về mặt lâm sàng lên glucose, cholesterol, triglycerid, natri, magiê hoặc kali.

Các thiazid có thể làm giảm bài tiết calci qua nước tiểu và gây tăng nhẹ và gián đoạn calci huyết thanh ở bệnh nhân không có rối loạn chuyển hóa calci đã biết nào. Tăng calci máu rõ rệt có thể là bằng chứng của bệnh cường tuyến cận giáp thể ẩn. Nên ngừng dùng các  thiazid trước khi kiểm tra chức năng tuyến cận giáp.

Điều trị với thiazid có thể gây tăng acid uric máu và/ hoặc bệnh gút ở liền một số bệnh nhân. Ảnh hưởng tăng acid uric máu này có liên quan đến loạn liều. Ngoài ra, enalapril có thể làm tăng acid uric niệu và do đó có thể làm yếu đi tác dụng làm tăng acid uric máu của hydrochlorothiazid.

Đối với bất kỳ bệnh nhân nào đang điều trị với thuốc lợi tiểu, việc xác định định kỳ các chất điện giải trong huyết thanh nên được thực hiện với những khoảng thời gian thích hợp.

Các thiazid (bao gồm hydrochlorothiazid) có thể gây mất cân bằng dịch hoặc điện giải (hạ kali máu, hạ natri máu và nhiễm kiềm giảm clo máu). Các dấu hiệu cảnh báo của mất cân bằng dịch hoặc điện giải là con khô miệng, khát nước, suy nhược, hôn mê, buồn ngủ, thao thức, đau cơ hoặc chuột rút, mỏi cơ, tụt huyết áp, thiểu niệu, nhịp tim nhanh và rối loạn dạ dày-ruột như buồn nôn và nôn.

Mặc dù hạ kali máu có thể xuất hiện khi sử dụng thuốc lợi tiểu thiazid, điều trị đồng thời với enalapril có thể làm giảm ảnh hưởng gây hạ kali máu do thuốc lợi tiểu gây nên. Nguy cơ hạ kali máu cao nhất ở những bệnh nhân xơ gan, những bệnh nhân bị bài niệu nhanh, những bệnh nhân uống không đủ chất điện giải và những bệnh nhân đang điều trị tiền đồng thời với corticosteroid hoặc ACTH (xem mục 10).

Hạ natri máu có thể xảy ra ở những bệnh nhân bị phù khi trời nóng.

Tình trạng thiếu hụt clo nói chung là nhẹ và thường không cần phải điều trị.

Các thiazid có thể được chứng minh là làm tăng bài niệu magiê, có thể là dẫn đến hạ magiê máu.

Rối loạn mắt

Tràn dịch màng mạch, cận thị cấp tính và glaucom góc đóng thứ phát:

Sulfonamid hoặc các thuốc dẫn xuất sulfonamid có thể gây ra một phản ứng đặc trưng dẫn đến tràn dịch màng mạch kèm theo giảm tầm nhìn, cận thị thoáng qua và glaucom góc đóng cấp tính. Các triệu chứng bao gồm giảm thị lực hoặc đau mắt khởi phát đột ngột và điển hình xảy ra trong vòng vài giờ đến vài tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc. Bệnh glaucom góc đóng cấp tính nếu không được điều trị có thể dẫn đến mất thị lực vĩnh viễn. Điều trị ban đầu là ngừng dùng thuốc càng nhanh càng tốt. Có thể cần cân nhắc điều trị nội khoa hoặc phẫu thuật ngay nếu nhãn áp vẫn không được kiểm soát. Các yếu tố nguy cơ dẫn đến xuất hiện bệnh glaucom góc đóng cấp tính có thể bao gồm tiền sử dị ứng với sulfonamid hoặc penicillin.

Xét nghiệm kiểm tra việc sử dụng các chất cấm trong thể thao

Hydrochlorothiazid có trong thuốc này có thể gây ra kết quả phân tích dương tính trong xét nghiệm kiểm tra việc sử dụng các chất cấm trong thể thao.

Quá mẫn

Ở những bệnh nhân dùng các thiazid, các phản ứng nhạy cảm có thể xảy ra mà có hoặc không có tiền sử dị ứng và hen phế quản. Đã có báo cáo bệnh lupus ban đỏ hệ thống trở nên trầm trọng hơn hoặc khởi phát khi sử dụng các thiazid.

Ung thư da không u sắc tố

Tăng nguy cơ ung thư da không u sắc tố (NMSC) [ung thư biểu mô tế bào đáy và ung thư tế bào vảy] với liều lượng tích lũy tăng dần của hydrochlorothiazid đã được quan sát thấy trong hai nghiên cứu dịch tễ học. Các phản ứng nhạy cảm với ánh sáng do hydrochlorothiazid có thể là cơ chế gây NMSC.

Bệnh nhân dùng hydrochlorothiazid nên được thông báo về nguy cơ NMSC và được khuyên nên thường xuyên kiểm tra da của họ để phát hiện bất kỳ tổn thương mới nào và thông báo kịp thời bất kỳ tổn thương da đáng ngờ nào. Các biện pháp phòng ngừa có thể có như hạn chế tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và tia UV, trong trường hợp có tiếp xúc, bệnh nhân được khuyên nên bảo vệ cơ thể đầy đủ để giảm thiểu nguy cơ ung thư da. Các tổn thương da đáng ngờ cần được kiểm tra ngay có thể bao gồm kiểm tra mô học của mẫu sinh thiết. Việc sử dụng hydrochlorothiazid cũng có thể cần được xem xét lại ở những bệnh nhân đã bị NMSC trước đó.

1. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ đang mang thai

Thuốc ức chế ACE:

Không khuyến cáo sử dụng thuốc ức chế ACE trong ba tháng đầu của thai kỳ (xem mục 7). Chống chỉ định sử dụng thuốc ức chế ACE trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ (xem mục 6 và 7).

Bằng chứng dịch tễ học về nguy cơ gây quái thai sau khi dùng thuốc ức chế ACE trong ba tháng đầu của thai kỳ vẫn chưa được kết luận; tuy nhiên không thể loại trừ nguy cơ tăng nhẹ. Trừ khi việc tiếp tục điều trị với thuốc ức chế ACE được xem là cần thiết, những bệnh nhân đang có dự định mang thai nên được chuyển sang các liệu pháp điều trị để làm giảm huyết áp khác mà đã được biết là an toàn để sử dụng trong thai kỳ.

Khi được chẩn đoán là có thai, nên ngừng điều trị với thuốc ức chế hay ACE ngay lập tức, và nếu thích hợp, nên bắt đầu điều trị với liệu pháp thay thế.

Dùng thuốc ức chế ACE trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ được biết là gây độc cho thai nhi (giảm chức năng thận, ít nước ối, về chậm phát triển xương sọ) và độc tính ở trẻ sơ sinh (suy thận, tụt huyết áp, tăng kali máu). Chứng ít nước ối ở người mẹ, có lẽ là biểu hiện của sự suy giảm chức năng thận ở thai nhi, đã xảy ra và có thể dẫn đến co cứng chân tay, biến dạng xương sọ-mặt và phổi giảm sản.

Nếu việc dùng thuốc ức chế ACE đã bắt đầu từ 3 tháng giữa của thai kỳ, khuyến cáo siêu âm để kiểm tra chức năng thận và hộp sọ. Trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng thuốc ức chế ACE cần được theo dõi chặt chẽ về tình trạng tụt huyết áp (xem mục 6 và 7).

Hydrochlorothiazid:

Kinh nghiệm sử dụng hydrochlorothiazid trong thai kỳ còn hạn chế, đặc biệt là trong ba tháng đầu. Các nghiên cứu trên động vật là không đủ. Hydrochlorothiazid đi qua nhau thai. Dựa trên cơ chế tác dụng dược lý của hydrochlorothiazid, việc sử dụng hydrochlorothiazid trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ có thể ảnh hưởng đến tưới máu qua nhau thai-thai nhi và có thể gây ra các ảnh hưởng trên có thai nhi và trẻ sơ sinh như chứng vàng da, rối loạn cân bằng điện giải và giảm tiểu cầu.

Hydrochlorothiazid không nên được sử dụng trong trường hợp phù nề thai kỳ, tăng huyết áp thai kỳ hoặc tiền sản giật do nguy cơ giảm thể tích huyết tương và giảm tưới máu nhau thai, mà không có tác dụng có lợi cho diễn tiến của bệnh.

Hydrochlorothiazid không nên được sử dụng trong trường hợp tăng như huyết áp nguyên phát ở phụ nữ có thai, ngoại trừ trong một số trường hợp hiếm mà không thể sử dụng liệu pháp điều trị nào khác.

Phụ nữ đang cho con bú

Enalapril:

Dữ liệu dược động học còn hạn chế cho thấy nồng độ rất thấp trong sữa mẹ. Mặc dù các nồng độ này dường như không có ý nghĩa về mặt lâm sàng, việc sử dụng Ebitac Forte trong giai đoạn cho con bú không được khuyến cáo khi trẻ sinh non và trong vài tuần đầu

tiên sau khi sinh, vì nguy cơ giả định về ảnh hưởng trên tim mạch và thận và do không có đủ kinh nghiệm lâm sàng. Trong trường hợp trẻ sơ sinh lớn hơn, việc sử dụng Ebitac Forte cho phụ nữ đang cho con bú có thể được cân nhắc nếu điều trị này là cần thiết cho người mẹ và trẻ cần được theo dõi để phát hiện bất kỳ tác dụng không mong muốn nào. Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid được bài tiết vào sữa mẹ với một lượng nhỏ. Các thiazid khi dùng liều cao gây lợi tiểu mạnh có thể ức chế sản xuất sữa.

Không khuyến cáo sử dụng Ebitac Forte trong giai đoạn cho con bú

Nếu Ebitac Forte được sử dụng trong thời kỳ cho con bú, nên dùng liều thấp nhất có thể.

1. Ảnh hưởng lên khả năng lái xe, vận hành máy móc

Khi lái xe hoặc vận hành máy móc, bệnh nhân cần lưu ý rằng đôi khi cho có thể xảy ra chóng mặt hoặc mệt mỏi

1. Tương tác, tương kỵ của thuốc

• Tương tác

Enalapril maleat – hydrochlorothiazid

Phong tỏa kép hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cho thấy việc phong tỏa kép hệ thống truyền renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) thông qua việc sử dụng kết năm hợp thuốc ức chế ACE, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc aliskiren có liên quan đến tần suất cao hơn gặp phải các tác dụng không mong muốn như tụt huyết áp, tăng kali máu và giảm chức năng tiện thận (bao gồm cả suy thận cấp tính) so với khi chỉ dùng riêng một thuốc có tác động trên hệ thống renin-angiotensin-aldosteron

Các thuốc hạ huyết áp khác

Sử dụng đồng thời các thuốc này có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp và của enalapril và hydrochlorothiazid. Sử dụng đồng thời với nitroglycerin và các nitrat khác, hoặc các thuốc giãn mạch khác, có thể làm giảm huyết áp hơn nữa.

Lithi

Tăng độc tính và nồng độ trong huyết thanh của lithi có thể hồi phục được đã được báo cáo khi dùng đồng thời lithi với thuốc ức chế ACE.

Sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu thiazid có thể làm tăng thêm nồng độ lithi và tăng nguy cơ gây độc của lithi với các thuốc ức chế ACE.

Không khuyến cáo sử dụng Ebitac Forte với lithi, nhưng nếu sự kết hợp này được chứng minh là cần thiết, nên theo dõi cẩn thận nồng độ lithi huyết thanh

Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) bao gồm các thuốc ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2(COX-2)

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) bao gồm các thuốc ức chế chọn lọc cyclooxygenase-2 (thuốc ức chế COX-2) có thể làm giảm tác dụng của thuốc lợi tiểu và các thuốc hạ huyết áp khác. Do đó, tác dụng hạ huyết áp của thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II, thuốc ức chế ACE hoặc thuốc lợi tiểu có thể bị giảm bởi NSAIDs bao gồm cả thuốc ức chế chọn lọc COX-2.

Việc sử dụng đồng thời NSAIDs (bao gồm cả thuốc ức chế COX-2) và thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II hoặc thuốc ức chế ACE gây ra tác dụng cộng hợp trên tăng kali huyết thanh và có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận. Những ảnh hưởng này thường hồi phục được.

Suy thận cấp có thể xảy ra nhưng hiếm, đặc biệt ở những bệnh nhân bị tổn thương chức năng thận (như người cao tuổi hoặc bệnh nhân bị giảm thể tích tuần hoàn bao gồm những người đang được điều trị với thuốc lợi tiểu). Do đó, nên thận trọng khi sử dụng kết hợp ở những bệnh nhân có chức năng thận bị suy giảm. Enalapril maleat

Thuốc lợi tiểu giữ kali, sản phẩm bổ sung kali hoặc các thuốc khác có thể làm tăng kali huyết thanh

Thuốc ức chế ACE làm giảm mất kali gây bởi thuốc lợi tiểu. Thuốc lợi tiểu giữ kali (ví dụ spironolacton, eplerenon, triamteren hoặc amilorid), sản phẩm bổ sung kali, chất thay thế muối chứa kali hoặc các thuốc có thể làm tăng kali huyết thanh khác (ví dụ heparin, các thuốc chứa trimethoprim như cotrimoxazol) có thể làm tăng đáng kể kali trong huyết thanh. Nếu việc sử dụng đồng thời enalapril và bất kỳ thuốc hoặc nhóm sản phẩm nào nêu trên được cho là thích hợp, thì nên sử dụng một cách thận trọng và theo dõi thường xuyên nồng độ kali huyết thanh

Thuốc lợi tiểu (thiazid hoặc thuốc lợi tiểu quai)

Điều trị trước đó với thuốc lợi tiểu liều cao có thể dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn và nguy cơ tụt huyết áp khi bắt đầu điều trị với enalapril. Ảnh hưởng tụt huyết áp có thể được giảm bằng cách ngừng dùng thuốc lợi tiểu hoặc tăng thể tích tuần hoàn hoặc lượng muối ăn vào.

Thuốc chống trầm cảm ba vòng/ thuốc chống loạn thần/ thuốc gây mê

Sử dụng đồng thời một số thuốc gây mê, thuốc chống trầm cảm ba vòng và thuốc chống loạn thần với thuốc ức chế ACE có thể làm giảm thêm huyết áp

Các phản ứng nitritoid (các triệu chứng bao gồm đỏ bừng mặt, buồn nôn, nôn và tụt huyết áp) hiếm khi được báo cáo xuất hiện ở những bệnh nhân đang điều trị với vàng qua đường tiêm (natri aurothiomalat) và điều trị đồng thời với thuốc ức chế ACE bao gồm enalapril.

Thuốc ức chế đích tác dụng trên động vật có vú của rapamycin (mTOR)

Bệnh nhân dùng đồng thời với thuốc ức chế mTOR (ví dụ temsirolimus, sirolimus, everolimus) có thể tăng nguy cơ bị phù mạch

Thuốc ức chế neprilysin

Bệnh nhân đang điều trị đồng thời thuốc ức chế ACE và thuốc ức chế neprilysin (ví dụ sacubitril, racecadotril) có thể làm tăng nguy cơ bị phù mạch (xem mục 7). Chống chỉ định dùng đồng thời enalapril với sacubitril/ valsartan, vì sự ức chế đồng thời neprilysin và ACE có thể làm tăng nguy cơ phù mạch. Không được bắt đầu dùng sacubitril/valsartan cho đến 36 giờ sau khi dùng liều cuối cùng của enalapril.

Không bắt đầu dùng enalapril cho đến 36 giờ sau khi dùng liều cuối cùng của sacubitril/ valsartan.

Thuốc tác dụng giống thần kinh giao cảm

Thuốc tác dụng giống thần kinh giao cảm có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc ức chế ACE.

Rượu

Rượu làm tăng tác dụng hạ huyết áp của thuốc ức chế ACE.

Thuốc điều trị đái tháo đường

Các nghiên cứu dịch tễ học đã gợi ý rằng việc dùng đồng thời thuốc ức chế ACE và thuốc điều trị đái tháo đường (insulin, thuốc hạ đường huyết đường uống) có thể làm tăng tác dụng hạ đường huyết kèm theo nguy cơ tụt đường huyết. Hiện tượng này dễ có khả năng xảy ra trong những tuần đầu điều trị kết hợp và ở bệnh nhân suy thận (xem mục 7 và 11).

Acid acetyl salicylic, thuốc làm tan huyết khối và thuốc chẹn Enalapril có thể được dùng đồng thời một cách an toàn với acid acetylsalida salicylic (ở liều điều trị bệnh tim), thuốc làm tan huyết khối và thuốc chẹn B.

Hydrochlorothiazid

Thuốc giãn cơ không khử cực

Các thiazid có thể làm tăng khả năng đáp ứng với tubocurarin.

Rượu, các barbiturat hoặc thuốc giảm đau opioid

Có thể xảy ra tụt huyết áp thế đứng.

Thuốc điều trị đái tháo đường (các thuốc dùng đường uống và insulin)

Có thể cần điều chỉnh liều của thuốc điều trị đái tháo đường

Nhựa cholestyramin và colestipol

Sự hấp thu của hydrochlorothiazid bị suy giảm khi có mặt của nhựa trao đổi anion. Liều đơn của nhựa cholestyramin hoặc colestipol liên kết với hydrochlorothiazid và làm giảm sự hấp thu của hydrochlorothiazid ở đường tiêu hóa lên đến tương ứng là 85% và 43%.

Các thuốc làm tăng khoảng QT (ví dụ quinidin, procainamid, amiodaron, sotalol)

Tăng nguy cơ xoắn đỉnh.

Digitalis glycosid

Hạ kali máu có thể làm nhạy cảm hoặc phóng đại đáp ứng của tim đối với các tác dụng gây độc của digitalis (ví dụ tăng kích thích tâm thất).

Corticosteroid, ACTH

Làm tăng thêm sự thiếu hụt của các chất điện giải, đặc biệt là hạ kali iod máu.

Thuốc lợi tiểu tăng bài niệu kali (ví dụ furosemid), carbenoxolon hoặc lạm dụng thuốc nhuận tràng

Hydrochlorothiazid có thể làm tăng mất kali và/ hoặc magiê

Các amin tăng huyết áp (ví dụ noradrenalin)

Tác dụng của các amin tăng huyết áp có thể bị giảm.

Thuốc kim tế bào (ví dụ cyclophosphamid, methotrexat

Các thiazid có thể làm giảm sự bài tiết qua thận của các thuốc gây độc tế bào và làm tăng tác dụng ức chế tủy xương

Trẻ em

Nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.

Tương kỵ: do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Bảo quản:

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ dưới 30 độ C, tránh ánh sáng.