MIDAZOLAM B.BRAUN 5 MG/ML

MIDAZOLAM B.BRAUN 5 MG/ML

( Midazolam )

1. Thành phần: Mỗi ml dung dịch tiêm có chứa:

Thành phần hoạt chất : Midazolam hydrochloride 5,56 mg tương đương midazolam 5mg

Thành phần tá dược : Nước cất pha tiêm, natri clorid, acid hydrocloric

1. Chỉ định:

Midazolam-b.braun là thuốc an thần được chỉ định:

Ở người lớn

An thần tỉnh trước và trong khi chẩn đoán hoặc trong quá trình điều trị có hay không có gây tê cục bộ.

Gây mê: Tiền mê trước khi khởi mê; Khởi mê; Như là một thành phần an thần trong gây mê phối hợp.

An thần trong phòng chăm sóc đặc biệt.

Ở trẻ em

An thần tỉnh trước và trong khi chẩn đoán hoặc trong quá trình điều trị có hay không có gây tê cục bộ.

Gây mê : Tiền mê trước khi khởi mê.

An thần trong phòng chăm sóc tích cực

1. Liều dùng và Cách dùng:

Liều dùng:

Liều chuẩn:

Midazolam là một thuốc an thần mạnh yêu cầu sự chuẩn độ và tiêm chậm. Sự chuẩn độ được khuyến cáo mạnh để đạt mức độ an thần an toàn mong muốn theo yêu cầu lâm sàng, thể chất, tuổi tác và các thuốc phối hợp. Ở người lớn trên 60 tuổi, bệnh nhân thể trạng suy nhược hoặc có bệnh mãn tính và bệnh nhân nhi, cần phải cần thận xác định liều dùng và các yếu tố gây nguy cơ của từng bệnh nhân. Các liều lượng chuẩn được cung cấp theo bảng dưới đây :

Chỉ định	Người lớn < 60 tuổi	Người lớn ≥ 60 tuổi/ suy nhược hoặc có bệnh mãn tính	Trẻ em
An thần tỉnh	Đường tĩnh mạch:
Liều khởi đầu: 2-2,5 mg
Liều thăm dò:       1mg                 Tồng liều: 3,5-7,5mg	Đường tĩnh mạch:
Liều khởi đầu: 0,5-1mg
Liều thăm dò: 0,5-1mg
Tổng liều: < 3,5 mg	Đường tĩnh mạch ở bệnh nhân từ 6 tháng – 5 tuổi:
Liều khởi đầu: 0,05-0,1 mg/kg Tổng liều: <6 mg
Đường tĩnh mạch ở bệnh nhân từ 6 – 12 tuổi:
Liều khởi đầu: 0,025-0,05 mg/kg
Tổng liều: < 10 mg
Qua đường trực tràng, trẻ > 6 tháng: 0,3-0,5mg/kg
Tiêm bắp từ 1-15 tuổi: 0,05-0,15 mg/kg
Tiền mê	Đường tĩnh mạch: liều lặp lại 1-2mg
Tiêm bắp:
0,07-0,1 mg/kg	Đường tĩnh mạch:
Liều khởi đầu: 0,5mg
Tăng tốc độ tiêm từ từ nếu cần
Tiêm bắp : 0,025-0,05 mg/kg	Qua đường trực tràng, trẻ > 6 tháng:
0,3-0,5 mg/kg
Tiêm bắp 1-15 tuổi: 0,08-0,2mg/kg
Cảm ứng mê	Đường tĩnh mạch:
0,15 -0,2 mg/kg (0,3­-0,35 không sử dụng chất tiền mê)	Đường tĩnh mạch:
0,1 -0,2 mg/kg (0,15-0,3 không chuẩn mê)
Thành phần an thần trong gây mê phối hợp	Đường tĩnh mạch: Liều truyền ngắt quãng 0,03 – 0,1mg/kg hoặc truyền liên tục 0,03-0,1 mg/kg/giờ	Đường tĩnh mạch: Dùng liều thấp hơn liều khuyến cáo đối với người < 60 tuổi
An thần trong phòng chăm sóc tích cực	Đường tĩnh mạch:
Liều tấn công: 0,03-0,3 mg/kg khoảng tăng liều từ 1-2,5 mg
Liều duy trì: 0,03-0,2 mg/kg/giờ		Đường tĩnh mạch:
Trẻ sơ sinh thiếu tháng < 32 tuần thai: 0,03mg/kg/giờ
Trẻ sơ sinh > 32 tuần thai và trẻ em < 6 tháng tuổi: 0,06mg/kg/giờ
Trẻ em ≥6 tháng tuổi:
Liều tấn công: 0,05-0,2 mg/kg Liều duy trì: 0,06-0,1 mg/kg/giờ

1. Cách dùng

An thần tỉnh

Midazolam được sử dụng qua đường tĩnh mạch trong các trường hợp an thần tỉnh dùng trong chẩn đoán hoặc trong phẫu thuật. Liều lượng cần được thăm dò theo từng cá nhân, và không tiêm nhanh hay tiêm nhanh một lần với lượng lớn. Tác dụng bắt đầu gây an thần có thể thay đổi theo từng cá nhân tùy thuộc vào thể trạng của từng bệnh nhân và từng trường hợp cụ thể theo liều sử dụng (tốc độ tiêm, lượng thuốc tiêm). Nếu cần thiết, các liều tiếp theo có thể được sử dụng tùy theo tình trạng của từng bệnh nhân. Thời gian tác dụng khoảng 2 phút sau khi tiêm. Hiệu quả tối đa đạt được sau khoảng từ 5 đến 10 phút.

Người lớn

Midazolam sử dụng qua đường tĩnh mạch phải được tiêm chậm, tốc độ tiêm khoảng lmg trong 30 giây. Ở người lớn dưới 60 tuổi, liều khởi đầu từ 2 đến 2,5 mg truyền trong 5 đến 10 phút trước khi bắt đầu quá trình điều trị. Có thể sử dụng các liều 1mg tiếp theo nếu cần thiết. Tổng liều trung bình là từ 3,5 đến 7,5 mg. Tổng liều lớn hơn 5mg thường không cần thiết. Ở người lớn trên 60 tuổi, bệnh nhân bị suy nhược hoặc có bệnh mãn tính, liều khởi đầu từ 0,5 đến 1 mg. Có thể tiêm thêm các liều từ 0,5 đến 1mg nếu cần thiết, Tổng liều lớn hơn 3,5 mg thường không cần thiết.

Trẻ em

Tiêm qua đường tĩnh mạch: nên thực hiện thăm dò liều Midazolam từ từ để đạt được hiệu quả lâm sàng mong muốn. Liều khởi đầu của Midazolam nên được tiêm từ 2 đến 3 phút. Phải đợi thêm từ 2 đến 5 phút để đánh giá đầy đủ tác dụng an thần trước khi bắt đầu hoặc sử dụng liều lặp lại. Nếu cần thêm tác dụng an thần, tiếp tục dò liều bằng cách tăng dần lượng nhỏ đến khi đạt đến mức độ an thần phù hợp. Trẻ nhỏ dưới 5 tuổi có thể cần liều cao hơn (mg/kg) so với trẻ lớn và thanh thiếu niên.

Bệnh nhi dưới 6 tháng tuổi: thường dễ bị tổn thương đường hô hấp và giảm thông khí. Vì lý do này, khuyến cáo không nên sử dụng thuốc trong an thần tỉnh ở trẻ nhỏ dưới 6 tháng tuổi

Bệnh nhi từ 6 tháng đến 5 tuổi: liều khởi đầu 0,05 đến 0,1 mg/kg. Tổng liều có thể lên đến 0,6 mg/kg để đạt đến mức độ an thần như mong muốn, nhưng tổng liều không nên vượt quá 6 mg. Tác dụng an thần kéo dài và nguy cơ giảm thông khí có thể xảy ra khi sử dụng liều cao hơn.

Bệnh nhi từ 6 đến 12 liều khởi đầu 0,025 đến 0,05 mg/kg : Tổng liều đến 0,4 mg/kg và tối đa 10mg nếu cần thiết. Tác dụng an thần kéo dài và nguy cơ giảm thông khí có thể xảy ra khi sử dụng liều cao hơn.

Bệnh nhi từ 12 đến 16 tuổi: nên dùng liều như người lớn.

Sử dụng qua đường trực tràng: tổng liều Midazolam thông thường từ 0,3 đến 0,5mg/kg. Dung dịch thuốc trong ống tiêm được bơm vào trực tràng bằng dụng cụ chuyên biệt bằng nhựa gắn vào cuối ống bơm tiêm. Nếu như thế tích sử dụng quá nhỏ, có thể pha thêm nước để đạt đến thể tích 10 ml. Tổng liều nên được sử dụng một lần và tránh sử dụng lặp lại qua đường trực tràng. Khuyến cáo không nên sử dụng cho trẻ dưới 6 tháng tuổi vì không có đầy đủ số liệu nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân này.

Tiêm bắp: liều sử dụng vào khoảng 0,05 và 0,15 mg/kg. Tổng liều lớn hơn 10,0 mg là không cần thiết.

Chỉ nên sử dụng đường dùng này trong các trường hợp ngoại lệ. Nên dùng qua trực tràng hơn vì tiêm bắp gây đau.

Ở trẻ em dưới 15kg thể trọng, khuyến cáo không sử dụng dung dịch Midazolam với nồng độ cao hơn 1 mg/ml. Nồng độ cao hơn nên được pha loãng tới nồng độ 1 mg/ml.

Gây mê

Tiền mê

Tiền mê với Midazolam ngay trước khi thực hiện quá trình gây mê để tạo ra trạng thái an thần (gây ngủ, ngủ lơ mơ và giải lo âu) và làm giảm nhẹ trí nhớ trước phẫu thuật. Midazolam cũng có thể được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng cholinergic. Trong chỉ định này, Midazolam nên được tiêm bắp sâu vào khối cơ lớn từ 20 đến 60 phút trước khi cảm ứng mê, hoặc ưu tiên sử dụng qua đường trực tràng ở trẻ em (xem phần dưới). Phải theo dõi bệnh nhân cẩn thận sau khi tiền mê vì mức nhạy cảm của từng cá nhân khác nhau và triệu chứng quá liều có thể xảy ra.

Người lớn

Để an thần trước phẫu thuật và để làm giảm trí nhớ về các sự kiện tiền phẫu thuật, liều khuyến cáo đối với người lớn có Điều kiện Thể chất thuộc nhóm I và II theo phân loại của Hiệp hội gây mê Hoa Kỳ (ASA) và dưới 60 tuổi là từ 0,07 đến 0,1 mg/kg tiêm bắp. Cần phải giảm liều và điều chỉnh phù hợp theo từng cá nhân khi sử dụng midazolam cho người lớn trên 60 tuổi, bệnh nhân suy nhược hay bị bệnh mãn tính. Khuyến cáo nên sử dụng liều từ 0,025 đến 0,05 mg/kg tiêm bắp, Liều thông thường từ 2 đến 3 mg.

Trẻ em

Trẻ em sơ sinh từ 0-6 tháng tuổi

Khuyến cáo không nên sử dụng ở trẻ em dưới 6 tháng tuổi vì chưa có đầy đủ số liệu nghiên cứu

Trẻ trên 6 tháng tuổi

Sử dụng qua đường trực tràng: Tổng liều midazolam, thông thường khoảng 0,3 tới 0,5mg/kg nên được sử dụng 15 đến 30 phút trước khi khởi mê. Sử dụng dung dịch trong ống qua đường trực tràng được thực hiện bằng dụng cụ bằng nhựa gắn vào cuối ống bơm tiêm. Nếu như lượng thể tích quá nhỏ, có thể pha thêm nước để đạt được tông thể tích là 10 ml.

Sử dụng qua đường tiêm bắp: vì tiêm bắp gây đau nhức, đường dùng này chỉ được dùng đến trong những trường hợp ngoại lệ. Nên chọn đường trực tràng. Tuy nhiên liều từ 0,08 đến 0,2 mg/kg sử dụng qua đường tiêm bắp tỏ ra hiệu quả và an toàn. Ở trẻ từ 1 tuổi đến 15 tuổi, các liều cao hơn theo tỷ lệ so với người lớn và tương quan với thể trọng.

Ở trẻ em dưới 15kg thể trọng, khuyến cáo không nên sử dụng midazolam ở các nồng độ cao hơn 1 mg/ml, Các nồng độ cao hơn nên được pha loãng đến 1mg/ml.

Cảm ứng mê

Người lớn

Nếu như midazolam được sử dụng để cảm ứng mê trước khi các thuốc mê khác được sử dụng, đáp ứng với thuốc sẽ thay đổi ở từng bệnh nhân. Nên thực hiện thăm dò liều để đạt đến hiệu quả mong muốn tùy theo tuổi của bệnh nhân và tình trạng lâm sàng. Khi midazolam được sử dụng trước hay kết hợp với các thuốc khác qua đường tĩnh mạch hay qua đường khí dung để cảm ứng mê, liều khởi đầu của mỗi thuốc phải được giảm. Mức độ gây mê mong muốn đạt được theo từng bước của quá trình thăm dò liều. Liều midazolam qua đường tĩnh mạch để cảm ứng mê nên được tiêm chậm và tăng dần. Mỗi bước tăng không quá 5 mg mỗi lần và được tiêm lâu hơn 20-30 giây để khoảng thời gian giữa 2 lần tăng liên tiếp là 2 phút. lớn dưới 60 tuổi không sử dụng chất tiền mê để phẫu thuật, liều dùng có thể cao hơn (0,3 tới 0,35 mg/kg Ở người lớn dưới 60 tuổi, thông thường liều tiêm qua tĩnh mạch từ 0,15 đến 0,2 mg/kg là đủ. Ở người qua đường tĩnh mạch. Nếu cần để kết thúc giai đoạn cảm ứng mê, có thể tăng liều khoảng 25% so liều khởi đầu. Giai đoạn cảm ứng mê có thể thay thế bằng cách gây mê qua đường khí dung. Trong trường hợp đề kháng, tổng liều 0,6 mg/kg có thể được sử dụng để cảm ứng mê, nhưng ở liều lớn hơn này cũng có thể kéo dài giai đoạn hồi tỉnh.

Ở người lớn trên 60 tuổi, bệnh nhân bị suy nhược hay bị bệnh mạn tính, liều dùng giảm đáng kể, ví dụ giảm xuống 0,05-0,15 mg/kg khi dùng đường tĩnh mạch trong 20-30 giây và có tác dụng sau 2 phút. Thông thường người lớn trên 60 tuổi không sử dụng tiền mê thì cần liều cao midazolam hơn để cảm ứng mê, khuyến cáo dùng liều khởi đầu từ 0,15 đến 0,3 mg/kg. Bệnh nhân bị nhiễm khuẩn nghiêm trọng hoặc suy nhược mà không sử dụng tiền mê thì phải sử dụng liều midazolam thấp hơn để cảm ứng mê. Thông thường liều khởi đầu từ 0,15 đến 0,25 mg/kg là đủ.

Thành phần an thần trong gây mê phối hợp

Người lớn

Có thể sử dụng midazolam như là thành phần gây an thần trong gây mê phối hợp bằng cách hoặc sử dụng những liều nhỏ ngắt quãng qua đường tĩnh mạch (liều từ 0,03-0,1mg/kg) hoặc truyền liên tục qua đường tĩnh mạch (liều từ 0,03-0,1mg/kg/giờ), đặc biệt kết hợp với các thuốc giảm đau. Liều lượng và khoảng cách giữa các liều thay đổi tùy thuộc vào phản ứng của từng bệnh nhân.

Ở người lớn trên 60 tuổi, bệnh nhân suy nhược hay có bệnh mạn tính, sẽ dùng liều duy trì thấp hơn.

An thần trong chăm sóc tích cực

Mức độ mê mong muốn được thực hiện bằng cách dò liều midazolam bằng đường truyền liên tục hoặc tiêm bolus ngắt quãng, tùy theo yêu cầu lâm sàng, tình trạng thể chất, tuổi và sự phối hợp thuốc (xem **mục Tương tác, tương kỵ của thuốc)

Người lớn

Liều tấn công qua đường tĩnh mạch: 0,03 đến 0,3 mg/kg tiêm chậm theo hướng tăng dần. Mỗi lần tăng dần từ 1 đến 2,5 mg nên được tiêm dài hơn 20-30 giây để khoảng cách giữa 2 lần tăng liên tiếp là 2 phút. Ở các bệnh nhân giảm lưu lượng máu, co mạch, hoặc hạ thân nhiệt, liều tấn công nên được giảm hoặc bỏ qua. Khi kết hợp với các thuốc giảm đau mạnh, thuốc giảm đau nên được sử dụng trước để tác dụng an thần của midazolam vẫn an toàn khi thực hiện dò liều do các thuốc giảm đau cũng có tác dụng an thần. Liều duy trì qua đường tĩnh mạch: có thể sử dụng các liều từ 0,03 tới 0,2 mg/kg/giờ. Ở các bệnh nhân giảm lưu lượng máu, co mạch, hoặc hạ thân nhiệt, liều duy trì nên được giảm. Nền đánh giá đều đặn mức độ an thần. Khi sử dụng an thần trong thời gian dài, có thể xảy ra dung nạp và phải tăng liều.

Trẻ em trên 6 tháng tuổi

Ở các bệnh nhi đặt nội khí quản và thông khí, liều tấn công từ 0,05 đến 0,2 mg/kg tiêm chậm đường tĩnh mạch ít nhất từ 2 đến 3 phút nhằm xác định hiệu quả lâm sàng mong muốn. Không nên tiêm nhanh qua đường tĩnh mạch. Liều tấn công tiếp theo được truyền liên tục với liều 0,06 đến 0,12 mg/kg/giờ (1 đến 2 ug/kg/phút). Tốc độ truyền có thể tăng hoặc giảm (nói chung khoảng 25% so với tốc độ truyền ban đầu hay tốc độ truyền tiếp theo sau), hoặc có thể bổ sung thêm liều midazolam qua đường tĩnh mạch nhằm làm tăng hay duy trì tác dụng mong muốn.

Khi bắt đầu tiêm truyền midazolam ở các bệnh nhân bị tổn thương huyết động, liều tấn công thông thường nên được thăm dò theo mức độ tăng dần từng lượng nhỏ và cần theo dõi tình trạng huyết động ở bệnh nhân, như giảm huyết áp. Các bệnh nhân dễ có nguy cơ bị suy hô hấp do tác dụng của midazolam và cần phải theo dõi cần thận nhịp hô hấp và sự bão hòa oxy.

Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ hơn 6 tháng tuổi

Nên truyền midazolam liên tục qua đường tĩnh mạch, bắt đầu với liều 0,03 mg/kg/giờ (0,5 ug/kg/phút) ở trẻ sơ sinh thiếu tháng <32 tuần thai hoặc 0,06 mg/kg/giờ (1ug/kg/phút) ở trẻ sơ sinh >32 tuần thai và trẻ đến 6 tháng tuổi.

Không khuyến cáo sử dụng liều tấn công qua đường tĩnh mạch ở các trẻ sơ sinh thiếu tháng, trẻ sơ sinh đủ tháng và trẻ nhỏ hơn 6 tháng tuổi, ưu tiên tiêm truyền nhanh trong một vài giờ đầu để đạt được nồng độ điều trị trong huyết tương. Tốc độ truyền nên được đánh giá lại cẩn thận và thường xuyên, đặc biệt sau 24 giờ đầu tiên để truyền liều tối thiểu mà vẫn hiệu quả và giảm khả năng tích lũy thuốc.

Theo dõi cẩn thận nhịp hô hấp và sự bão hòa oxy.

Ở trẻ sơ sinh thiếu tháng, trẻ sơ sinh đủ tháng và trẻ em dưới 15kg, không khuyến cáo sử dụng dung dịch midazolam với nồng độ cao hơn 1 mg/ml. Nồng độ cao hơn nên được pha loãng về nồng độ 1 mg/ml.

Trên các đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân suy thận

Ở những bệnh nhân suy thận (độ thanh thải creatinine <10ml/ phút) dược động học của midazolam liều đơn đường tiêm tĩnh mạch tương tự trên những người tình nguyện khỏe mạnh. Tuy nhiên, sau khi truyền kéo dài ở những bệnh nhân cấp cứu, thời gian trung bình có tác dụng an thần ở những bệnh nhân suy thận (thấy được sau khi truyền kéo dài ở những bệnh nhân điều trị cấp cứu) tăng lên do tích lũy a-hydroxymidazolam glucuronide.

Không có dữ liệu riêng trên những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 30 ml/phút) dùng midazolam để gây mê.

Bệnh nhân suy gan

Trên bệnh nhân suy gan, giảm thanh thải midazolam qua đường tiêm tĩnh mạch kèm theo tăng thời gian bán thải. Vì thế tác dụng lâm sàng có thể mạnh và kéo dài hơn. Có thể giảm liều midazolam và theo dõi các dấu hiệu sống (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Trẻ em

Xem thông tin như trên và xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc.

1. Hướng dẫn cách sử dụng

Thuốc chỉ dùng một lần cho bệnh nhân và nên sử dụng ngay sau khi mở nắp. Không được sử dụng nếu như phát hiện có tiểu phân lạ. Loại bỏ bất cứ phần dung dịch nào chưa sử dụng hết. Khi tiêm truyền liên tục, dung dịch thuốc tiêm midazolam có thể được pha loãng với tỷ lệ 15 mg midazolam với 100-1000 ml dung dịch sau đây: NaCl 0,9%; dextrose 5%; dextrose 10% và dung dịch Ringer lactate.

1. Chống chỉ định:

Bệnh nhân quá mẫn cảm với nhóm benzodiazepine hoặc bất kỳ thành phần của thuốc.

Sử dụng thuốc này đề an thần tỉnh đối với các bệnh nhân bị suy hô hấp nghiêm trọng hoặc suy hô hấp cấp.

1. CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

Midazolam cần được chỉ định bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong việc theo dõi và hỗ trợ chức năng hô hấp, tim mạch và bởi những người được đào tạo đặc biệt trong việc nhận biết và xử lý các tác dụng phụ dự kiến bao gồm hồi sức hô hấp và tim. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng về tim mạch đã được báo cáo. Chúng bao gồm suy giảm hô hấp, ngừng thở, ngừng thở và/hoặc ngừng tim. Những sự cố đe dọa tính mạng như vậy có nhiều khả năng xảy ra khi tiêm quả nhanh hoặc khi dùng liều cao (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Cần đặc biệt thận trọng khi chỉ định an thần có ý thức ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng hô hấp.

Trẻ em

Bệnh nhi dưới 6 tháng tuổi đặc biệt dễ bị tắc nghẽn hô hấp và giảm thông khí, do đó phải thực hiện thăm dò liều với từng lượng nhỏ đến khi đạt tác dụng lâm sàng. Tiến hành theo dõi nhịp hô hấp và sự bão hòa ôxy cẩn thận.

Khi tiền mê bằng midazolam, cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ sau khi tiêm vì mỗi bệnh nhân có mức nhạy cảm khác nhau nên các triệu chứng quá liều có thể xảy ra.

Phải thận trọng khi sử dụng midazolam cho các bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao

• Người lớn trên 60 tuổi
• Bệnh nhân bị bệnh mạn tính hoặc suy nhược:
• Suy hô hấp mạn
• Suy thận mạn, thiểu năng gan hoặc suy chức năng tim
• Bệnh nhi có bất thường về tim mạch

Các bệnh nhân thuộc nhóm này sử dụng liều thấp hơn (xem Cách dùng, liều dùng) và phải được theo dõi liên tục để phát hiện sớm các dấu hiệu thay đổi của các chức năng sống.

Nên thận trọng khi sử dụng Benzodiazepine ở các bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu và ma túy.

Cũng như đối với các thuốc ức chế thần kinh trung ương và/hoặc các thuốc giãn cơ, cần thận trọng đặc biệt khi sử dụng midazolam cho các bệnh nhân bị chứng nhược cơ.

Dung nạp

Hiệu lực an thần của midazolam bị giảm tác dụng khi sử dụng trong thời gian dài cũng được ghi nhận tại phòng chăm sóc tích cực.

Lệ thuộc thuốc

Khi midazolam được sử dụng để gây an thần trong thời gian dài ở phòng chăm sóc tích cực, có thể gây ra tình trạng lệ thuộc thuốc. Nguy cơ xảy ra lệ thuộc thuốc tỉ lệ thuận với liều sử dụng và thời gian điều trị. Nguy cơ lệ thuộc thuốc cũng cao hơn ở bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu và ma túy (xem mục Tác dụng không mong muốn).

Hội chứng ngưng thuốc

Trong thời gian điều trị kéo dài với midazolam tại phòng chăm sóc tích cực, có thể xảy ra tình trạng lệ thuộc thuốc. Do đó, khi ngưng sử dụng có thể gây ra các triệu chứng ngưng thuốc. Các triệu chứng theo sau có thể xảy ra: nhức đầu, đau cơ, lo âu, căng thẳng, kích động, nhầm lẫn, nóng giận, mất ngủ, thay đổi tính tình, ảo giác và co giật. Khuyến cáo nên giảm liều từ từ trước khi ngưng thuốc.

Chứng hay quên

Midazolam gây nên chứng quên thuận chiều (thông thường triệu chứng này xảy ra trước và trong quá trình chẩn đoán và phẫu thuật), thời gian kéo dài tác dụng này liên quan trực tiếp đến liều sử dụng. Triệu chứng này kéo dài có thể gây ra một số vấn đề ở bệnh nhân ngoại trú được xuất viện sau khi điều trị. Sau khi tiêm truyền midazolam, bệnh nhân chỉ được xuất viện hay rời khỏi phòng khám khi có người đi kèm.

Các phản ứng nghịch phát

Đã có báo cáo về các phản ứng nghịch phát như kích động, các cử động không kiểm soát (bao gồm co cứng/giật run và run cơ), tăng động, gây hấn, giận dữ, gây sự, kích động kịch phát và hành hung xảy ra khi sử dụng midazolam. Các phản ứng này có thể xảy ra ở liều cao và/hoặc khi tiêm nhanh. Tỷ lệ xảy ra cao nhất được ghi nhận ở trẻ em và người lớn tuổi.

Chậm thải trừ Midazolam

Việc thải trừ midazolam có thể thay đổi ở bệnh nhân điều trị với các thuốc gây ức chế hoặc cảm ứng enzym CYP3A4 (xem mục Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Việc thải trừ midazolam có thể bị kéo dài ở các bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan, cung lượng tim thấp và ở trẻ sơ sinh (xem phần Đặc tính dược động học).

Trẻ em

Trẻ sơ sinh thiếu tháng và đủ tháng

Có thể xảy ra nguy cơ ngạt thở, khuyến cáo thận trọng khi sử dụng ở trẻ sinh non hoặc trước đó bị sinh non. Thận trọng theo dõi nhịp hô hấp và độ bão hòa oxy. Tránh tiêm nhanh ở trẻ sơ sinh.

Các chức năng ở trẻ sơ sinh chưa phát triển đầy đủ nên triệu chứng suy hô hấp có thể kéo dài do tác dụng của midazolam.

Xảy ra bất thường về huyết động ở các bệnh nhi có vấn đề tim mạch cũng được ghi nhận, nên tránh tiêm truyền nhanh ở nhóm bệnh nhân này.

Trẻ em nhỏ hơn 6 tháng tuổi

Ở nhóm bệnh nhân này, midazolam chỉ được chỉ định an thần trong phòng chăm sóc tích cực.

Bệnh nhân nhi dưới 6 tháng đặc biệt dễ bị tắc nghẽn đường thở và giảm thông khí, do đó tăng dần khoảng nhỏ liều dùng để có hiệu quả lâm sàng và phải theo dõi cẩn thận nhịp thở cũng như độ bão hòa oxy.

Sử dụng đồng thời với alcohol/ các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương:

Nên tránh sử dụng đồng thời midazolam với alcohol hoặc/và thuốc ức chế thần kinh trung ương. Việc sử dụng đồng thời như vậy có khả năng làm tăng tác dụng lâm sàng của midazolam, có thể bao gồm trầm cảm nghiêm trọng hoặc suy hô hấp trên lâm sàng (xem mục Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Tiền sử nghiện rượu hoặc ma túy:

Cũng như các benzodiazepin khác, midazolam nên tránh ở những bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu hoặc ma túy.

Rủi ro khi sử dụng đồng thời với các thuốc opioid:

Sử dụng đồng thời midazolam và các thuốc opioid có thể dẫn đến an thần, suy hô hấp, hôn mê và tử vong.

Vì những rủi ro này, việc kê đơn đồng thời các thuốc an thần như benzodiazepin hoặc các thuốc liên quan như midazolam với các thuốc opioid nên được dành riêng cho bệnh nhân không có lựa chọn điều trị thay thế. Nếu cần phải kê đơn midazolam đồng thời với các thuốc opioid, liều thấp nhất có hiệu quả nên được sử dụng, và thời gian điều trị nên càng ngắn càng tốt (xem liều khuyến cáo ở mục Cách dùng, liều dùng).

Bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh suy hô hấp và an thần.

Nên thông báo cho bệnh nhân và người chăm sóc của họ (nếu có) để biết các triệu chứng này (xem mục Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Tiêu chuẩn xuất viện:

Sau khi dùng midazolam, bệnh nhân chỉ được xuất viện khi được bác sĩ điều trị đồng ý và có người đi kèm.

Phải khuyến cáo rằng bệnh nhân cần có người đi kèm khi trở về nhà sau khi xuất viện.

Thuốc này chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) mỗi ml, vì vậy có thể xem như thuốc không có natri.

1. SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Không có đầy đủ các số liệu về midazolam để đánh giá về độ an toàn của midazolam trong lúc mang thai

Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy tác dụng gây quái thai, nhưng nhiễm độc bào thai đã được ghi nhận cũng như đối với các benzodiazepine khác. Không có số liệu về trường hợp bị phơi nhiễm trong 2 tháng đầu tiên của thai kỳ.

Khi sử dụng midazolam trong kỳ cuối của thai kỳ, trong khi sinh hoặc sử dụng để cảm ứng mê khi sinh mổ đã gây ra các tác dụng không mong muốn trên người mẹ hoặc trên bào thai (nguy cơ bệnh đường hô hấp, loạn nhịp trẻ sơ sinh, giảm trương lực cơ, bú kém, giảm thân nhiệt và suy hô hấp ở trẻ sơ sinh).

Hơn nữa, nếu người mẹ sử dụng thuốc thuộc nhóm benzodiazepin thường xuyên trong giai đoạn cuối của thai kỳ thì trẻ sinh ra dễ bị lệ thuộc thuốc và có nguy cơ bị hội chứng ngưng thuốc ở thời kỳ sau khi sinh.

Do đó không nên sử dụng midazolam trong lúc mang thai trừ khi thật sự cần thiết. Nên tránh sử dụng trong sinh mổ.

Phải chú ý đến nguy cơ xảy ra đối với trẻ sơ sinh khi sử dụng midazolam cho bất kỳ giải phẫu nào gần trẻ sơ sinh khi kỳ hạn sinh nở.

Midazolam đi qua sữa mẹ với lượng nhỏ. Các bà mẹ cho con bú được khuyến cáo cho con ngưng bú sữa mẹ 24 giờ sau khi sử dụng midazolam.

1. ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

An thần, mất trí nhớ, kém tập trung và suy chức năng cơ có thể ảnh hưởng bất lợi đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Trước khi dùng midazolam, bệnh nhân nên được khuyến cáo không điều khiển phương tiện giao thông và vận hành máy cho đến khi bình phục hoàn toàn. Bác sĩ sẽ quyết định khi nào nên bắt đầu lại các hoạt động này. Khuyến cáo khi xuất viện phải có người đi kèm.

1. TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Tương tác:

Tương tác dược động học

Midazolam được chuyển hóa bởi CYP3A4. Các chất ức chế và cảm ứng của CYP3A có khả năng làm tăng và giảm nồng độ midazolam trong huyết tương, và do đó, cần điều chỉnh liều midazolam tương ứng để đạt hiệu quả mong muốn.

Các tương tác dược động học của midazolam với các với các chất ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 rõ rệt hơn khi dùng đường uống so với đường tĩnh mạch, vì CYP3A4 cũng hiện diện ở đường tiêu hóa trên. Đối với đường uống, cả độ thanh thải toàn phần và sinh khả dụng sẽ bị thay đổi trong khi đối với đường tiêm chỉ có độ thanh thải toàn phần bị ảnh hưởng.

Sau một liều đơn tiêm tĩnh mạch midazolam, có sự tác động tối đa lên hiệu ứng lâm sàng do sự ức chế của CYP3A4 sẽ nhỏ trong khi thời gian tác dụng có thể kéo dài. Tuy nhiên, sau khi dùng liều kéo dài của midazolam, cả cường độ và thời gian tác dụng sẽ tăng lên khi có sự hiện diện của sự ức chế CYP3A4.

Không có nghiên cứu nào có sẵn về sự thích ứng của CYP3A4 trên dược động học của midazolam sau khi tiêm bắp và trực tràng. Người ta cho rằng những tương tác này đối với tiêm trực tràng sẽ ít rõ rệt hơn so với đường uống vì đường tiêu hóa được bỏ qua, trái lại sau khi tiêm bắp thì ảnh hưởng của sự thích ứng của CYP3A4 không khác biệt đáng kể so với tiêm tĩnh mạch.

Do đó, nên theo dõi cẩn thận các hiệu ứng lâm sàng và các dấu hiệu sống trong quá trình sử dụng mida-zolam, xem xét rằng chúng có thể mạnh hơn và kéo dài hơn sau khi dùng đồng thời với một chất ức chế CYP3A4, ngay cả khi chỉ dùng một lần. Chú ý là dùng liều cao hoặc truyền dài hạn midazolam cho bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế CYP3A4 mạnh, ví dụ: trong thời gian chăm sóc đặc biệt, có thể dẫn đến tác dụng buồn ngủ kéo dài, phục hồi chậm và suy hô hấp, do đó cần điều chỉnh liều.

Đối với chất cảm ứng, cần biết rằng quá trình cảm ứng cần vài ngày để đạt được hiệu quả tối đa và cũng cần vài ngày để tiêu tan. Điều trị ngắn hạn với một chất cảm ứng (không giống như điều trị vài ngày với một chất cảm ứng) được dự kiến sẽ dẫn đến tương tác thuốc ít rõ ràng hơn với midazolam.

Tuy nhiên, đối với các chất kích thích mạnh, một cảm ứng thích hợp ngay cả sau khi điều trị ngắn hạn không thể được loại trừ.

Chưa có bằng chứng cho thấy midazolam có làm thay đổi dược động học của các thuốc khác.

Những thuốc ức chế CYP3A

Thuốc kháng nấm nhóm Azole

• Ketoconazole làm tăng nồng độ trong huyết tương của midazolam dùng đường tĩnh mạch gấp 5 lần trong khi thời gian bán hủy tăng gấp 3 lần. Nếu phải tiêm midazolam cùng với thuốc ức chế CYP3A mạnh như ketoconazole, cần được thực hiện trong một đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) hoặc cơ sở có trang thiết bị tương tự mà được đảm bảo giám sát lâm sàng chặt chẽ và quản lý y tế phù hợp trong trường hợp suy hô hấp và/hoặc an thần kéo dài. Nên cân nhắc liều gây choáng và việc điều chỉnh liều, đặc biệt nếu dùng nhiều hơn một liều IV đơn midazolam. Đề xuất tương tự cũng có thể áp dụng cho các thuốc kháng nấm nhóm azole khác. Đã có các báo cáo các thuốc này làm tăng tác dụng an thần của midazolam IV, mặc dù ít hơn.
• Voriconazole làm tăng nồng độ midazolam dùng đường tĩnh mạch (trong huyết tương) gấp 3 lần trong khi thời gian bán thải tăng khoảng 3 lần.
• Fluconazole và itraconazole đều làm tăng 2-3 lần nồng độ trong huyết tương của midazolam khi dùng đường tĩnh mạch đồng thời tăng thời gian bán hủy lên 2,4 lần đối với itraconazole và 1,5 lần đối với fluconazole.
• Posaconazole làm tăng khoảng 2 lần nồng độ trong huyết tương của midazolam khi dùng đường tĩnh mạch.

Cần lưu ý rằng nếu midazolam dùng đường uống, nồng độ sẽ cao hơn đáng kể so với các thông tin nêu trên, đặc biệt là với ketoconazol, itraconazol và voriconazol.

Thuốc này không được chỉ định đường uống.

Kháng sinh nhóm macrolide

• Erythromycin làm tăng nồng độ trong huyết tương của midazolam khi dùng đường tĩnh mạch khoảng 1.6-2 lần đồng thời tăng thời gian bán hủy của midazolam lên 1,5-1,8 lần.

Clarithromycin làm tăng nồng độ trong huyết tương của midazolam lên 2,5 lần đồng thời tăng thời gian bán hủy của midazolam lên 1,5-2 lần.

Thông tin bổ sung từ midazolam đường uống

• Roxithromycin: Trong khi không có đủ thông tin về roxithromycin đối với midazolam dùng đường tĩnh mạch, có ảnh hưởng nhẹ lên thời gian bán thải của midazolam đường uống, tăng khoảng 30%, cho thấy tác dụng của roxithromycin đối với midazolam dùng đường tĩnh mạch có thể rất nhỏ.

Thuốc ức chế protease HIV

• Saquinavir và các chất ức chế protease HIV khác: Dùng đồng thời với các chất ức chế protease có thể làm tăng nhiều nồng độ của midazolam. Khi phối hợp với ritonavir-lopinavir tăng cường, nồng độ trong huyết tương của midazolam qua đường tĩnh mạch tăng 5,4 lần, đồng thời tăng thời gian bán thải. Nếu midazolam đường tiêm được dùng chung với các chất ức chế protease HIV, việc thiết lập điều trị nên theo mô tả trong phần trên giống như thuốc kháng nấm azole, ketoconazole.

Thông tin bổ sung từ midazolam đường uống

Dựa trên dữ liệu cho các chất ức chế CYP3A4 khác, nồng độ trong huyết tương của midazolam dự kiến cao hơn đáng kể khi midazolam được dùng đường uống. Do đó các chất ức chế protease không nên được dùng chung với midazolam dùng đường uống.

Thuốc chẹn kênh canxi

• Diltiazem: Một liều đơn diltiazem làm tăng nồng độ trong huyết tương của midazolam dùng đường tĩnh mạch khoảng 25% và thời gian bán hủy được kéo dài 43%.

Thông tin bổ sung từ midazolam đường uống

• Verapamil / diltiazem làm tăng nồng độ trong huyết tương của midazolam đường uống tương ứng lên 3 và 4 lần. Thời gian bán hủy của midazolam tăng tương ứng 41% và 49%.

Các loại thuốc khác

• Atorvastatin cho thấy làm tăng 1,4 lần nồng độ trong huyết tương của midazolam dùng đường tĩnh mạch so với nhóm chứng.

Thông tin bổ sung từ midazolam uống

• Nefazodone làm tăng nồng độ trong huyết tương của midazolam qua đường uống 4,6 lần và tăng thời gian bán thải 1,6 lần.
• Aprepitant làm gia tăng nồng độ trong huyết tương của midazolam dùng đường uống gấp 3,3 lần sau 80mg / ngày đồng thời tăng thời gian bán thải khoảng 2 lần.

Thuốc cảm ứng CYP3A

• Rifampicin làm giảm nồng độ trong huyết tương của midazolam qua đường tĩnh mạch khoảng 60% sau 7 ngày dùng rifampicin 600 mg 1 lần/ngày. Thời gian bán thải giảm khoảng 50-60%.

Thông tin bổ sung từ midazolam đường uống

• Rifampicin làm giảm nồng độ trong huyết tương của midazolam đường uống 96% ở các đối tượng khỏe mạnh và gần như hoàn toàn mất đi tác dụng về tâm thần.
• Carbamazepine / phenytoin: liều lặp lại của carbamazepin hoặc phenytoin làm giảm nồng độ trong huyết tương của midazolam đường uống lên đến 90% và rút ngắn thời gian bán thải lên đến 60%.
• Efavirenz. Làm tăng gấp 5 lần tỷ lệ chất chuyển hóa qua CYP3A4 là a-hydroxymidazolam so với midazolam khẳng định tác dụng gây cảm ứng CYP3A4 của nó.

Thuốc thảo dược

St John’s Wort làm giảm nồng độ trong huyết tương của midazolam khoảng 20-40% đồng thời làm giảm thời gian bán thải khoảng 15-17%. Tùy thuộc vào chiết xuất Wort St John cụ thể, tác dụng gây cảm ứng CYP3A4 có thể thay đổi

Tương tác dược lực học (DDI)

Chỉ định đồng thời midazolam với các thuốc an thần / thuốc ngủ khác và thuốc ức chế thần kinh trung ương, bao gồm rượu, có thể dẫn đến tăng tác dụng an thần và suy hô hấp.

Các ví dụ bao gồm các dẫn xuất opiates (được sử dụng như thuốc giảm đau, thuốc chống ho hoặc phương pháp điều trị thay thế), thuốc chống loạn thần, các thuốc benzodiazepin khác được sử dụng như thuốc an thần hoặc thuốc ngủ, các barbiturate, propofol, ketamine, etomidate; thuốc chống trầm cảm an thần, thuốc kháng histamin H1 thuốc hạ huyết áp tác động trung tâm.

Rượu có thể làm tăng đáng kể tác dụng an thần của midazolam. Bệnh nhân nên tránh uống rượu trong trường hợp sử dụng midazolam (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

1. Tương kỵ

Midazolam-hameln không được pha loãng với các dung dịch tiêm truyền khác ngoài các dung dịch được đề cập trong phần Hướng dẫn cách sử dụng.

Cần kiểm tra sự tương thích trước khi sử dụng nếu pha trộn với các thuốc khác.

Midazolam kết tủa trong các dung dịch chứa bicarbonat. Về mặt lý thuyết, dung dịch tiêm midazolam có khả năng không ổn định trong các dung dịch có pH trung tính hoặc kiềm. Kết tủa sẽ tạo thành khi midazolam được pha trộn với albumin, amoxicillin natri, ampicillin natri, bumetamide, dexamethasone natri phosphat, dimenhydrinate, floxacillin natri, furosemide, hydrocortison natri succinate, pentobarbital natri, perphenazine, prochlorperazine edisylate, ranitidine hoặc thiopental natri hoặc trimethoprim sul-famethoxazole.

Khói được tạo thành ngay tiếp theo sau hình thành kết tủa trắng khi pha với nafcillin natri. Khói được tạo thành khi pha với ceftazidime.

Khi pha với methotrexate natri, kết tủa màu vàng được tạo thành. Khi pha với clonidine hydrochloride có sự đổi màu thành màu cam. Khi pha với omeprazole natri có sự đổi màu thành màu nâu, tiếp theo sự kết tủa màu nâu. Khi pha với forscarnet natri, phát sinh một loại khói.

Không nên pha midazolam với aciclovir, albumin, alteplase, acetazolam dinatri, diazepam, enoximone, flecainide acetate, fluorouracil, imipenem, mezlocillin natri, phenobarbital natri, phenytoin natri, potassium canrenoate, sulbactam natri, theophylline, trometamol, urokinase.

1. Hạn dùng:

• 36 tháng tính từ ngày sản xuất. Không dùng thuốc đã quá hạn sử dụng.

1. Bảo quản:

• Nơi khô, nhiệt độ dưới 30°C, tránh ánh sáng