TICAGRELOR (BRILINTA) 90MG

THÀNH PHẦN CÔNG THỨC THUỐC

Mỗi viên nén bao phim chứa:

Thành phần hoạt chất: Ticagrelor 90 mg

Thành phần tá dược:

Viên nhân: Manitol, dibasic calci phosphat, magnesi stearat, natri starch glycolat, hydroxypropylcellulose

Lớp bao phim: Talc, titan dioxyd, sắt oxyd vàng, polyethylen glycol 400, hypromellose.

DẠNG BÀO CHẾ

Viên nén bao phim.

Viên nén màu vàng, hai mặt lồi, hình tròn, một mặt có khắc ‘90’ trên ‘T’ và một mặt trơn.

CHỈ ĐỊNH

Hội chứng mạch vành cấp

BRILINTA, dùng đồng thời với acid acetylsalicylic (ASA), được chỉ định để phòng ngừa các biến cố huyết khối do xơ vữa động mạch ở bệnh nhân người lớn bị Hội chứng mạch vành cấp (đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên [non ST elevation Myocardial Infarction – NSTEMI], hoặc nhồi máu cơ tim có ST chênh lên [ST elevation Myocardial Infarction – STEMI]; gồm bệnh nhân được điều trị nội khoa, và bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da (percutaneous coronary intervention – PCI) hoặc phẫu thuật bắc cầu mạch vành (coronary artery by-pass grafting – CABG).

Các thông tin khác, xin tham khảo phần Đặc tính Dược lực học.

Đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA)

BRILINTA được chỉ định để giảm nguy cơ đột quỵ ở những bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính (Thang điểm Đột quỵ NIH ≤5) hoặc có nguy cơ cao bị cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA) (xem phần Đặc tính Dược lực học).

CÁCH DÙNG, LIỀU DÙNG

Liều dùng

Hội chứng mạch vành cấp

Nên khởi đầu điều trị với chỉ một liều nạp 180 mg BRILINTA (hai viên 90 mg) và sau đó duy trì với liều 90 mg hai lần mỗi ngày.

Bệnh nhân dùng BRILINTA cũng nên uống ASA hằng ngày, trừ khi có chống chỉ định cụ thể. Sau một liều khởi đầu với ASA, nên dùng BRILINTA với liều duy trì 75-100 mg ASA (xem phần Đặc tính Dược lực học)

Khuyến cáo điều trị lên đến 12 tháng trừ khi có chỉ định lâm sàng ngưng dùng BRILINTA (xem phần Đặc tính Dược lực học). Kinh nghiệm điều trị sau 12 tháng còn giới hạn.

Ở bệnh nhân bị Hội Chứng Mạch Vành cấp, việc ngừng sớm bất kỳ liệu pháp chống kết tập tiểu cầu nào, kể cả BRILINTA, có thể gây tăng nguy cơ tử vong tim mạch, hoặc nhồi máu cơ tim do bệnh lý tiềm ẩn của bệnh nhân. Do đó, nên tránh ngưng điều trị sớm.

Nên tránh quên dùng thuốc khi điều trị. Bệnh nhân quên 1 liều BRILINTA nên dùng chỉ 1 viên 90 mg (liều kế tiếp) vào đúng giờ thông lệ.

Bệnh nhân đã được điều trị với clopidogrel có thể chuyển thẳng sang dùng BRILINTA nếu cần thiết (xem phần Đặc tính Dược lực học). Chuyển từ prasugrel sang dùng BRILINTA chưa được nghiên cứu.

Đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA)

Khởi đầu điều trị với liều nạp 180 mg BRILINTA và sau đó tiếp tục với liều 90 mg x 2 lần mỗi ngày trong tối đa 30 ngày.

Hiệu quả điều trị tích lũy sớm trong quá trình điều trị (xem phần Đặc tính Dược lực học).

Sử dụng BRILINTA với liều nạp aspirin (300 đến 325 mg) và liều duy trì hàng ngày của aspirin là 75 đến 100 mg (xem phần Cảnh báo và Thận trọng và Đặc tính Dược lực học).

Các nhóm dân số đặc biệt

Người cao tuổi

Khoảng một nửa số bệnh nhân trong các nghiên cứu PLATO và THALES có độ tuổi ≥ 65 tuổi và khoảng 15% ở độ tuổi ≥ 75 tuổi. Không có sự khác biệt về độ an toàn và hiệu quả giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ hơn. Không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi (xem phần Đặc tính Dược động học).

Bệnh nhân suy thận

Bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối đang lọc máu

Các nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn trên lâm sàng của BRILINTA đã không tuyển chọn các bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) đang lọc máu. Ở những bệnh nhân ESRD được duy trì bằng thẩm phân máu ngắt quãng, không có sự khác biệt có ý nghĩa về mặt lâm sàng về nồng độ ticagrelor; chất chuyển hóa của nó và sự ức chế tiểu cầu tương tự như những gì đã ghi nhận ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (xem phần Đặc tính Dược lực học). Vẫn chưa rõ liệu các nồng độ này có dẫn đến hiệu quả và độ an toàn tương tự ở bệnh nhân ESRD đang lọc máu như đã ghi nhận ở các nghiên cứu PLATO, PEGASUS và THALES hay không.

Không cần điều chỉnh liều **ở bệnh nhân suy thận (xem phần Đặc tính Dược động học).

Bệnh nhân suy gan

Ticagrelor chưa được nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan nặng, vì vậy, chống chỉ định ở bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Chống chỉ định). Dữ liệu nghiên cứu trên bệnh nhân suy gan trung bình còn hạn chế. Không khuyến khích điều chỉnh liều nhưng cần thận trọng khi sử dụng ticagrelor ở bệnh nhân suy gan trung bình (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Đặc tính Dược động học). Không cần điều chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan nhẹ (xem phần Đặc tính Dược động học).

Trẻ em

Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả của ticagrelor ở trẻ em dưới 18 tuổi. Không sử dụng ticagrelor ở trẻ em bị bệnh hồng cầu hình liềm (xem phần Đặc tính dược lực học và Đặc tính dược động học).

Cách dùng

Dùng đường uống.

BRILINTA có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Đối với bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, có thể nghiền viên BRILINTA thành bột mịn và phân tán trong nửa ly nước và uống ngay lập tức. Tráng ly bằng nửa ly nước và uống hết. Hỗn dịch cũng có thể được dùng qua ống thông dạ dày (loại CH8 hay lớn hơn). Điều quan trọng là phải tráng ống thông dạ dày với nước sau khi đã dùng hỗn dịch thuốc.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

• Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê ở mục thành phần tá dược (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc).
• Đang bị xuất huyết do bệnh lý.
• Tiền sử bị xuất huyết nội sọ (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc).
• Suy gan nặng (xem phần Cách dùng, liều dùng, Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Đặc tính Dược động học).
• Chống chỉ định dùng đồng thời ticagrelor với chất ức chế mạnh CYP3A4 (như ketoconazol, clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir), vì dùng đồng thời có thể dẫn đến làm tăng đáng kể mức độ tiếp xúc với ticagrelor (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG KHI DÙNG THUỐC

Nguy cơ xuất huyết

Nên cân bằng việc sử dụng ticagrelor ở bệnh nhân đã biết bị tăng nguy cơ xuất huyết với lợi ích phòng ngừa các biến cố do huyết khối do xơ vữa động mạch (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc và Đặc tính Dược lực học). Nếu được chỉ định trên lâm sàng, nên lưu ý khi dùng ticagrelor ở những nhóm bệnh nhân sau đây:

• Bệnh nhân có xu hướng bị xuất huyết (ví dụ do chấn thương gần đây, phẫu thuật gần đây, rối loạn đông máu, đang hoặc vừa bị xuất huyết đường tiêu hóa) hoặc bệnh nhân có tăng nguy cơ chấn thương. Ticagrelor chống chỉ định ở bệnh nhân đang bị xuất huyết do bệnh lý, có tiền sử xuất huyết nội sọ, và bệnh nhân suy gan vừa đến nặng (xem phần Chống chỉ định).
• Bệnh nhân dùng chung các thuốc làm tăng nguy cơ xuất huyết (như thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDS), thuốc chống đông máu đường uống và/hoặc các thuốc tiêu sợi huyết) trong vòng 24 giờ trước khi dùng ticagrelor.

Truyền tiểu cầu không làm đảo ngược tác dụng kháng tiểu cầu của ticagrelor ở người tình nguyện khỏe mạnh và không có khuynh hướng có lợi ích trên lâm sàng ở bệnh nhân bị xuất huyết. Vì dùng đồng thời ticagrelor với desmopressin không làm giảm thời gian chảy máu, desmopressin rất có thể không ảnh hưởng đến kiểm soát các biến cố do xuất huyết trên lâm sàng (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Điều trị bằng thuốc chống tiêu sợi huyết (acid aminocaproic hoặc acid tranexamic) và/hoặc yếu tố tái tổ hợp VIIa có thể giúp tăng cầm máu. Sau khi xác định và kiểm soát được nguyên nhân gây xuất huyết có thể dùng lại ticagrelor.

Bệnh nhân đã điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính hoặc TIA

Những bệnh nhân có thang điểm NIHSS >5 và bệnh nhân đang dùng thuốc tan huyết khối được loại ra khỏi nghiên cứu THALES và không khuyến cáo sử dụng BRILINTA ở những bệnh nhân này.

Phẫu thuật

Nên khuyên bệnh nhân thông báo cho bác sĩ và nha sĩ biết rằng họ đang dùng ticagrelor trước khi ấn định bất kỳ một cuộc phẫu thuật hoặc trước khi uống bất kỳ thuốc mới nào.

Trong nghiên cứu PLATO trên phân nhóm bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vành (CABG), ticagrelor gây xuất huyết nhiều hơn clopidogrel khi ngưng điều trị 1 ngày trước khi phẫu thuật nhưng có cùng tỷ lệ gây xuất huyết nặng so với clopidogrel sau khi ngưng thuốc trên 2 ngày trước khi phẫu thuật (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc). Nếu một bệnh nhân sắp trải qua cuộc phẫu thuật không cấp thiết và không muốn ảnh hưởng của chống kết tập tiểu cầu, nên ngưng dùng ticagrelor 5 ngày trước khi phẫu thuật (xem phần Đặc tính Dược lực học).

Bệnh nhân trước đây bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ

Bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp có tiền sử đột quỵ do thiếu máu cục bộ có thể được điều trị bằng ticagrelor cho đến 12 tháng (trong nghiên cứu PLATO).

Nghiên cứu PEGASUS không bao gồm bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim mà trước đây bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ. Do không có dữ liệu nên không khuyến cáo điều trị hơn 1 năm ở những bệnh nhân này.

Suy gan

Chống chỉ định dùng ticagrelor ở bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Cách dùng, liều dùng và Chống chỉ định). Kinh nghiệm sử dụng ở bệnh nhân suy gan trung bình còn hạn chế, vì thế, nên thận trọng khi sử dụng ở các bệnh nhân này (xem phần Cách dùng, liều dùng và Đặc tính Dược động học).

Bệnh nhân có nguy cơ bị các biến cố nhịp tim chậm

Dựa vào theo dõi điện tâm đồ Holter cho thấy tăng tần số ở hầu hết các trường hợp ngưng thất không triệu chứng trong quá trình điều trị bằng thuốc ticagrelor so với clopidogrel. Bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến cố chậm nhịp tim (như bệnh nhân bị hội chứng suy nút xoang không được đặt máy tạo nhịp, blốc nhĩ thất độ 2 hoặc 3 hoặc bị ngất liên quan đến nhịp tim chậm) đã được loại trừ khỏi nghiên cứu PLATO khi đánh giá tính an toàn và hiệu quả của ticagrelor. Do đó, vì kinh nghiệm lâm sàng hạn chế, nên thận trọng khi dùng ticagrelor cho những bệnh nhân này (xem phần Đặc tính Dược lực học).

Thêm vào đó, nên thận trọng khi dùng ticagrelor chung với các thuốc làm chậm nhịp tim. Tuy nhiên không có bằng chứng ghi nhận các phản ứng ngoại ý đáng kể trên lâm sàng trong thử nghiệm PLATO sau khi dùng chung với một hoặc nhiều thuốc làm chậm nhịp tim (ví dụ, 96% ca dùng chẹn bêta, 33% ca dùng thuốc chẹn kênh calci diltiazem và verapamil, và 4% ca dùng digoxin) (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Suốt quá trình nghiên cứu trên phân nhóm bệnh nhân chạy Holter trong thử nghiệm PLATO, có nhiều bệnh nhân ngưng thất trên 3 giây với ticagrelor hơn so với clopidogrel trong giai đoạn cấp của Hội chứng mạch vành cấp. Sự gia tăng số ca ngưng thất xác định bằng Holter khi dùng ticagrelor cao hơn ở nhóm bệnh nhân suy tim sung huyết so với tổng dân số nghiên cứu trong giai đoạn cấp của Hội chứng mạch vành cấp, mà không xảy ra trên nhóm dùng ticagrelor trong một tháng hoặc khi so sánh với clopidogrel. Không có hậu quả lâm sàng ngoại ý nào liên quan đến sự mất cân bằng này (bao gồm ngất hoặc đặt máy tạo nhịp) trong dân số bệnh nhân này (xem phần Đặc tính Dược lực học).

Biến cố loạn nhịp tim chậm và blốc nhĩ thất đã được ghi nhận trong quá trình lưu hành thuốc ở bệnh nhân dùng ticagrelor (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc), chủ yếu ở bệnh nhân ACS, trong đó thiếu máu cơ tim cục bộ và các thuốc dùng đồng thời làm giảm nhịp tim hoặc ảnh hưởng đến dẫn truyền tim là những yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn. Nên đánh giá nguyên nhân tiềm tàng như tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và các thuốc sử dụng đồng thời trước khi điều chỉnh điều trị.

Khó thở

Trong các nghiên cứu lâm sàng, có khoảng 14% số bệnh nhân đã điều trị BRILINTA bị khó thở trong nghiên cứu PLATO và PEGASUS. Khó thở thường ở mức độ từ nhẹ đến trung bình và tự hồi phục trong quá trình điều trị tiếp tục nhưng đã dẫn đến ngừng thuốc ở bệnh nhân trong các nghiên cứu với tỷ lệ lần lượt là 0,9% (PLATO), 1,0% (THALES), và 4,3% (PEGASUS). Bệnh nhân hen suyễn/bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) có thể tăng nguy cơ bị khó thở khi dùng ticagrelor (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc). Phải thận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhân có tiền sử bị hen suyễn và/hoặc COPD. Cơ chế chưa được rõ. Nếu bệnh nhân báo cáo bị cơn khó thở mới, kéo dài hoặc nặng lên, phải theo dõi kỹ và nếu không dung nạp được nữa, phải ngưng dùng ticagrelor. Xem thêm thông tin chi tiết ở phần Tác dụng không mong muốn của thuốc.

Ngưng thở khi ngủ do thần kinh trung ương

Chứng ngưng thở khi ngủ do thần kinh trung ương bao gồm kiểu thở Cheyne-Stokes đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng ticagrelor trong quá trình lưu hành thuốc. Nếu nghi ngờ ngưng thở khi ngủ do thần kinh trung ương, cần xem xét đánh giá thêm về mặt lâm sàng.

Tăng Creatinin

Nồng độ Creatinin có thể tăng khi điều trị với ticagrelor. Cơ chế chưa được rõ. Nên kiểm tra chức năng thận theo thực hành y khoa thường quy. Ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp, nên kiểm tra chức năng thận sau một tháng sau khi khởi đầu điều trị với ticagrelor và sau đó căn cứ vào thực hành y khoa thường quy, lưu ý đặc biệt đến bệnh nhân ≥ 75 tuổi, bệnh nhân suy thận vừa/nặng và những bệnh nhân đang điều trị đồng thời với một thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB).

Tăng acid uric

Có thể tăng acid uric huyết trong quá trình điều trị với ticagrelor (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc). Nên thận trọng khi dùng ticagrelor cho bệnh nhân có tiền sử tăng acid uric máu hoặc bệnh gout. Để đề phòng, không nên sử dụng ticagrelor cho bệnh nhân bị bệnh thận do acid uric.

Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP)

Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) là một hội chứng rất hiếm gặp khi dùng ticagrelor. Triệu chứng đặc trưng là giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết vi mạch, có liên quan đến các bất thường về hệ thần kinh, rối loạn chức năng thận hay sốt. TTP có khả năng gây tử vong, cần có biện pháp điều trị kịp thời bao gồm kỹ thuật thay thế huyết tương.

Can thiệp vào các xét nghiệm chức năng tiểu cầu để chẩn đoán giảm tiểu cầu do heparin (HIT)

Trong xét nghiệm kích hoạt tiểu cầu do heparin (HIPA) được sử dụng để chẩn đoán HIT, yếu tố chống kết tập tiểu cầu 4/các kháng thể heparin trong huyết thanh bệnh nhân kích hoạt tiểu cầu của người hiến tặng khỏe mạnh khi có sự hiện diện của heparin.

Kết quả âm tính giả trong xét nghiệm chức năng tiểu cầu (bao gồm, nhưng có thể không giới hạn ở xét nghiệm HIPA) đối với HIT đã ghi nhận ở những bệnh nhân dùng ticagrelor. Điều này liên quan đến sự ức chế thụ thể P2Y12 trên tiểu cầu của người hiến tặng khỏe mạnh trong xét nghiệm bởi ticagrelor trong huyết thanh/huyết tương của bệnh nhân. Cần thông báo về việc đang điều trị đồng thời với ticagrelor để giải thích về các xét nghiệm chức năng tiểu cầu HIT.

Ở những bệnh nhân đã phát triển HIT, nên đánh giá lợi ích-nguy cơ của việc tiếp tục điều trị bằng ticagrelor, cân nhắc cả tình trạng huyết khối của HIT và tăng nguy cơ xuất huyết khi điều trị đồng thời với thuốc chống đông máu và ticagrelor.

Khác

Dựa trên mối liên hệ quan sát được trong nghiên cứu PLATO giữa liều duy trì ASA và hiệu quả tương ứng của ticagrelor so sánh với clopidogrel, khuyến cáo không dùng đồng thời ticagrelor với liều duy trì cao ASA (>300 mg) (xem phần Đặc tính Dược lực học).

Ngừng sử dụng thuốc

Việc đột ngột ngưng bất kỳ liệu pháp kháng tiểu cầu, bao gồm cả Brilinta, có thể dẫn đến tăng nguy cơ tử vong tim mạch (CV), nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ do các bệnh lý sẵn có của bệnh nhân. Do đó, tránh đột ngột ngừng điều trị.

Natri

BRILINTA chứa ít hơn 1 mmol Natri (23 mg) trên một đơn vị liều, nghĩa là xem như ”không có Natri”.

SỬ DỤNG THUỐC CHO PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

Phụ nữ có thể có thai

Phụ nữ có thể có thai nên dùng các biện pháp tránh thai thích hợp suốt thời gian dùng BRILINTA.

Phụ nữ có thai

Chưa có hoặc còn giới hạn dữ liệu về việc dùng ticagrelor cho phụ nữ có thai. Những nghiên cứu trên súc vật đã chứng tỏ thuốc có độc tính trên hệ sinh sản. Khuyến cáo không dùng BRILINTA khi đang mang thai.

Phụ nữ cho con bú

Các dữ liệu về độc tính/ dược lực học trên súc vật cho thấy ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tính được bài tiết qua sữa. Không loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/nhũ nhi. Cần quyết định liệu có nên ngưng cho con bú hoặc ngưng/tránh dùng BRILINTA khi cân nhắc kỹ giữa lợi ích cho con bú và lợi ích khi điều trị cho bà mẹ.

Khả năng sinh sản

Ticagrelor không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở giống đực hoặc giống cái trên súc vật.

ẢNH HƯỞNG CỦA THUỐC LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE, VẬN HÀNH MÁY MÓC

Ticagrelor không có ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy. Đã có báo cáo chóng mặt và nhầm lẫn trong quá trình điều trị với ticagrelor. Vì thế, bệnh nhân đã từng bị chóng mặt và nhầm lẫn nên cẩn thận khi lái xe hay vận hành máy móc.

TƯƠNG TÁC, TƯƠNG KỴ CỦA THUỐC

Ticagrelor cơ bản là một cơ chất của enzym CYP3A4 và ức chế yếu CYP3A4. Ticagrelor cũng là một cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) và ức chế yếu P-gp và có thể gây tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc các cơ chất P-gp.

Ảnh hưởng của các thuốc và các chất khác đến ticagrelor

Các chất ức chế CYP3A4

• Các chất ức chế mạnh CYP3A4 – Dùng đồng thời ketoconazol với ticagrelor làm tăng 2,4 lần Cmax và 7,3 lần AUC của ticagrelor. Làm giảm 89% Cmax và 56% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất ức chế mạnh CYP3A4 khác (clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir) cũng có tác động tương tự và chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 với ticagrelor (xem phần Chống chỉ định).
• Các chất ức chế vừa CYP3A4 – Dùng đồng thời diltiazem với ticagrelor làm tăng 69% Cmax và 2,7 lần AUC của ticagrelor, làm giảm 38% Cmax và không đổi AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Ticagrelor không ảnh hưởng đến nồng độ diltiazem trong máu. Các chất ức chế vừa CYP3A4 khác (ví dụ, amprenavir, aprepitant, erythromycin và fluconazol) cũng dự kiến có tác động tương tự và được dùng đồng thời với BRILINTA.
• Đã có ghi nhận nồng độ ticagrelor tăng gấp 2 lần sau khi tiêu thụ một lượng lớn nước ép bưởi chùm hàng ngày (3 x 200 ml). Mức độ nghiêm trọng của sự gia tăng nồng độ này được cho là không liên quan trên lâm sàng ở hầu hết bệnh nhân.

Các chất cảm ứng CYP3A

Dùng đồng thời rifampicin với ticagrelor làm giảm 73% Cmax và 86% AUC của ticagrelor. Không đổi Cmax và giảm 46% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất cảm ứng CYP3A khác (ví dụ, dexamethason, phenytoin, carbamazepin và phenobarbital) cũng làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor. Dùng đồng thời ticagrelor với chất cảm ứng CYP3A mạnh có thể làm giảm mức tiếp xúc và hiệu quả của ticagrelor vì vậy không khuyến khích dùng đồng thời các thuốc này với ticagrelor.

Cyclosporin (chất ức chế P-gp và CYP3A)

Dùng đồng thời cyclosporin (600 mg) với ticagrelor làm tăng nồng độ tối đa của ticagrelor (Cmax) gấp 2,3 lần và diện tích dưới đường cong (AUC) gấp 2,8 lần. Chất chuyển hóa có hoạt tính tăng 32% diện tích dưới đường cong (AUC) và giảm 15% nồng độ tối đa khi có sự hiện diện của cyclosporin.

Chưa có dữ liệu về việc sử dụng đồng thời ticagrelor với các hoạt chất khác có tác dụng ức chế P-glycoprotein (P-gp) mạnh và ức chế CYP3A4 trung bình (như verapamil, quinidin), cũng có thể gây tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của ticagrelor. Nếu không thể tránh dùng chung với các thuốc này, cần thận trọng khi dùng.

Những chất khác

Các nghiên cứu tương tác dược lý trên lâm sàng chứng minh dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin và ASA hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến dược động học của ticagrelor hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính hoặc sự kết tập tiểu cầu kích thích bởi ADP so với ticagrelor riêng lẻ. Nếu có chỉ định lâm sàng, thận trọng khi kết hợp các thuốc làm biến đổi quá trình đông máu với ticagrelor.

Đối với những bệnh nhân bị ACS đang được điều trị với morphin có thể làm giảm hoặc trì hoãn nồng độ tiếp xúc với các chất ức chế P2Y12 bao gồm ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính dạng uống (giảm 35% nồng độ tiếp xúc với ticagrelor). Tương tác này có thể liên quan đến giảm nhu động đường tiêu hóa và xảy ra với các thuốc nhóm opioid khác. Chưa biết mối liên quan về mặt lâm sàng, nhưng dữ liệu cho thấy khả năng làm giảm hiệu quả ticagrelor ở bệnh nhân dùng đồng thời ticagrelor và morphin. Ở những bệnh nhân bị ACS đang điều trị với morphin và cần phải sử dụng thuốc ức chế P2Y12 nhanh, có thể cân nhắc sử dụng thuốc ức chế P2Y12 dạng tiêm tĩnh mạch.

Ảnh hưởng của ticagrelor đến các thuốc khác

Thuốc chuyển hóa bởi enzym CYP3A4

• Simvastatin – Dùng đồng thời ticagrelor với simvastatin làm tăng 81% Cmax và 56% AUC của simvastatin, làm tăng 64% Cmax và 52% AUC của acid simvastatin ở một vài cá thể có thể tăng lên 2 đến 3 lần. Dùng đồng thời ticagrelor với liều simvastatin vượt quá 40 mg mỗi ngày có thể gây ra các phản ứng ngoại ý của simvastatin và cần cân nhắc với lợi ích tiềm năng. Simvastatin không ảnh hưởng đến nồng độ ticagrelor trong huyết tương. Ticagrelor cũng có tác động tương tự đối với lovastatin. Không khuyến cáo dùng chung Ticagrelor với simvastatin và lovastatin liều cao hơn 40 mg (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
• Atorvastatin – Dùng đồng thời atorvastatin và ticagrelor làm tăng 23% Cmax và 36% AUC của acid atorvastatin. Các mức tăng AUC và Cmax tương tự cũng ghi nhận được ở tất cả các chất chuyển hóa acid atorvastatin. Sự gia tăng này không có ý nghĩa lâm sàng.
• Không loại trừ ảnh hưởng tương tự của BRILINTA đến những statin khác cùng chuyển hóa qua enzym CYP3A4. Bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO dùng nhiều loại statin khác nhau, nhưng không có quan ngại về tính an toàn của statin trên 93% cá thể dùng những thuốc này.

Ticagrelor là một chất ức chế nhẹ CYP3A4. Không khuyến cáo dùng đồng thời ticagrelor và các cơ chất CYP3A4 có chỉ số trị liệu hẹp (như là cisaprid và các alkaloid cựa lúa mạch) vì ticagrelor có thể gây tăng mức tiếp xúc với những thuốc này.

Các cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) (bao gồm digoxin, cyclosporin)

Dùng đồng thời với ticagrelor làm tăng 75% Cmax và 28% AUC của digoxin. Nồng độ đáy trung bình của digoxin tăng 30% khi dùng chung với ticagrelor, ở vài cá thể có thể tăng tối đa lên gấp đôi. Sự có mặt digoxin không làm ảnh hưởng đến Cmax và AUC của ticagrelor và các chất chuyển hóa có hoạt tính. Do đó, khuyến cáo nên theo dõi kỹ lâm sàng và/hoặc cận lâm sàng khi dùng đồng thời ticagrelor với các thuốc có cửa sổ trị liệu hẹp phụ thuộc P-gp như digoxin (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Ticagrelor không ảnh hưởng nồng độ cyclosporin trong máu. Tác động của ticagrelor trên các cơ chất của P-gp chưa được nghiên cứu.

Các thuốc chuyển hóa qua enzym CYP2C9

Dùng đồng thời ticagrelor với tolbutamid không làm thay đổi nồng độ cả 2 thuốc trong huyết tương, cho thấy ticagrelor không phải là chất ức chế CYP2C9 và rất có thể không làm thay đổi sự chuyển hóa của các thuốc qua enzym CYP2C9 như warfarin và tolbutamid.

Thuốc viên uống ngừa thai

Dùng đồng thời ticagrelor và levonorgrestrel và ethinyl estradiol làm tăng khoảng 20% mức tiếp xúc của ethinyl estradiol nhưng không làm thay đổi dược động học của levonorgrestrel. Trên lâm sàng, không ảnh hưởng hiệu quả của thuốc viên uống ngừa thai khi dùng đồng thời levonorgrestrel và ethinyl estradiol với ticagrelor.

Các thuốc gây nhịp tim chậm

Do có ghi nhận hầu hết các trường hợp ngưng thất và rối loạn nhịp chậm đều không có triệu chứng, nên thận trọng khi dùng đồng thời ticagrelor với thuốc gây nhịp tim chậm (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Tuy nhiên không có bằng chứng về các phản ứng ngoại ý đáng kể trên lâm sàng được ghi nhận trong nghiên cứu PLATO sau khi dùng đồng thời với một hoặc nhiều thuốc gây nhịp tim chậm (ví dụ, 96% ca dùng chẹn beta, 33% ca dùng chẹn kênh calci diltiazem và verapamil và 4% ca dùng digoxin).

Các liệu pháp phối hợp thuốc khác

Trong các nghiên cứu lâm sàng, ticagrelor thường được phối hợp với ASA, thuốc ức chế bơm proton, statin, chẹn bêta, thuốc ức chế men chuyển angiotensin và thuốc ức chế thụ thể angiotensin khi cần dùng chung dài hạn và cũng được phối hợp với heparin, heparin trọng lượng phân tử thấp và chất ức chế GpIIb/IIIa tiêm tĩnh mạch dùng ngắn hạn (xem phần Đặc tính Dược lực học). Không quan sát thấy bằng chứng về các tương tác bất lợi đáng kể trên lâm sàng với những thuốc này.

Dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến thời gian kích hoạt thromboplastin bán phần (activated partial thromboplastin time – aPTT), thời gian kích hoạt đông máu (activated coagulation time – ACT) hoặc phép phân tích yếu tố Xa. Tuy nhiên, do các tương tác dược lực có thể xảy ra, nên thận trọng khi kết hợp ticagrelor với các thuốc biến đổi sự đông máu (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Đã có báo cáo các trường hợp xuất huyết trong da bất thường với các thuốc tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) (ví dụ, paroxetin, sertralin và citalopram), nên thận trọng khi dùng SSRI với ticagrelor do có thể gây tăng nguy cơ xuất huyết.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC

Tóm tắt sơ lược độ an toàn

Độ an toàn của ticagrelor đã được đánh giá trên hơn 58,000 bệnh nhân tham gia nghiên cứu (xem phần Đặc tính Dược lực học).

Trong nghiên cứu PLATO, bệnh nhân nhóm ticagrelor có tỷ lệ ngưng thuốc do biến cố ngoại ý cao hơn so với nhóm clopidogrel (7,4% so với 5,4%). Trong nghiên cứu PEGASUS, bệnh nhân nhóm ticagrelor có tỷ lệ ngưng thuốc do biến cố ngoại ý cao hơn so với liệu pháp điều trị dùng ASA đơn thuần (16,1% trong nhóm dùng ticagrelor 60 mg kết hợp ASA, so với 8,5% ở nhóm chỉ dùng ASA đơn thuần). Báo cáo phản ứng ngoại ý thường gặp nhất ở bệnh nhân điều trị bằng ticagrelor là xuất huyết và khó thở (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Bảng tóm tắt các phản ứng ngoại ý

Các phản ứng ngoại ý sau đây được ghi nhận trong các nghiên cứu hoặc được báo cáo trong quá trình lưu hành thuốc ticagrelor (Bảng 1).

Các phản ứng ngoại ý được phân loại theo tần suất và hệ cơ quan theo MeDRA (SOC). Với mỗi SOC, phản ứng ngoại ý được phân loại theo tần suất. Các loại tần suất được xác định theo quy ước như sau: Rất thường gặp (≥1/10), Thường gặp (≥1/100 đến <1/10), Ít gặp (≥1/1.000 đến <1/100), Hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1.000), Rất hiếm gặp (<1/10.000), Chưa biết (chưa xác định được từ những dữ liệu hiện có).

Bảng 1. Phản ứng ngoại ý theo tần suất và hệ cơ quan (SOC)

Hệ cơ quan	Rất thường gặp	Thường gặp	Ít gặp	Chưa biết
U lành tính, ác tính và không xác định (bao gồm cả các nang và polyp)			Xuất huyết tại khối ua
Rối loạn hệ máu và bạch huyết	Rối loạn xuất huyếtb			Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khốic
Rối loạn hệ miễn dịch			Quá mẫn cảm bao gồm phù mạchc
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng	Tăng acid uric huyếtd	Gout/Gouty Arthritis
Rối loạn tâm thần			Lú lẫn
Rối loạn hệ thần kinh		Chóng mặt, ngất, đau đầu	Xuất huyết nội sọm
Rối loạn mắt			Xuất huyết mắte
Rối loạn tai và tiền đình, ốc tai		Chóng mặt	Xuất huyết tai
Rối loạn tim				Nhịp chậm, blốc nhĩ thất c
Rối loạn vận mạch		Hạ huyết áp
Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất	Khó thở	Xuất huyết hệ hô hấpf
Rối loạn hệ tiêu hóa		Xuất huyết hệ tiêu hóag, tiêu chảy, nôn, khó tiêu, táo bón	Xuất huyết sau phúc mạc
Rối loạn da và mô dưới da		Xuất huyết dưới da hoặc trong dah, ngứa, ban.
Rối loạn hệ cơ xương và mô liên kết			Xuất huyết tại cơi
Rối loạn thận và đường niệu		Xuất huyết đường niệuj
Rối loạn hệ sinh sản và vú			Xuất huyết hệ sinh sảnk
Thông số xét nghiệm cận lâm sàng		Tăng creatinine máud
Chấn thương, ngộ độc và các biến chứng sau khi làm thủ thuật		Xuất huyết sau thủ thuật, xuất huyết vùng chấn thươngl

a ví dụ như xuất huyết do ung thư bàng quang, ung thư dạ dày, ung thư ruột kết.

b ví dụ như tăng nguy cơ bị bầm tím, tụ máu tự phát, thể trạng xuất huyết

c xác định trong quá trình lưu hành thuốc.

d Tần số từ các quan sát trong phòng thí nghiệm (tăng acid uric > giới hạn trên của mức bình thường từ mức chuẩn bên dưới hoặc trong phạm vi tham chiếu. Tăng creatinin > 50% so với mức chuẩn và không phải từ các dữ liệu thô của các báo cáo phản ứng ngoại ý.

e ví dụ như xuất huyết kết mạc, võng mạc, nội nhãn.

f ví dụ như chảy máu cam, ra máu.

g ví dụ chảy máu nướu răng, chảy máu trực tràng, xuất huyết do loét dạ dày

h ví dụ bầm máu, xuất huyết ở da, đốm xuất huyết

i ví dụ tụ máu ở khớp , xuất huyết tại cơ

j ví dụ tiểu ra máu, xuất huyết do viêm bàng quang

k ví dụ xuất huyết âm đạo, xuất tinh ra máu, chảy máu sau mãn kinh

l Giập, chấn thương tụ máu, xuất huyết do chấn thương

mví dụ xuất huyết nội sọ tự phát, do phẫu thuật hay chấn thương

Mô tả các phản ứng ngoại ý chọn lọc

Xuất huyết

Các biến cố xuất huyết ghi nhận trong nghiên cứu PLATO

Tổng quan về tỷ lệ xuất huyết **trong nghiên cứu PLATO được trình bày trong bảng 2.

Bảng 2- Phân tích các biến cố xuất huyết **tổng thể theo Kaplan-Meier dự kiến ở thời điểm 12 tháng (PLATO)

	BRILINTA(%/năm)N=9235	Clopidogrel(%/năm)N=9186	Giá trị P*
Tổng tỷ lệ xuất huyết nặng trong nghiên cứu PLATO	11,6	11,2	0,4336
Xuất huyết nặng gây tử vong/đe dọa tính mạng trong nghiên cứu PLATO	5,8	5,8	0,6988
Xuất huyết nặng trên phân nhóm không phẫuthuật bắc cầu mạch vành trong nghiên cứu PLATO	4,5	3,8	0,0264
Xuất huyết nặng trên phân nhóm không can thiệp trong nghiên cứu PLATO	3,1	2,3	0,0058
Tổng tỷ lệ xuất huyết nặng và nhẹ trong nghiên cứu PLATO	16,1	14,6	0,0084
Xuất huyết nặng và nhẹ trên phân nhóm không can thiệp trong nghiên cứu PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Xuất huyết nặng theo phân độ TIMI	7,9	7,7	0,5669
Xuất huyết nặng và nhẹ theo phân độ TIMI	11,4	10,9	0,3272

Định nghĩa các loại xuất huyết

Xuất huyết nặng gây tử vong/ đe dọa tính mạng: biểu hiện trên lâm sàng rõ ràng với việc giảm ****>50 g/l haemoglobin hoặc ≥ 4 đơn vị hồng cầu được truyền vào máu, hoặc tử vong, hoặc xuất huyết nội sọ, hoặc xuất huyết trong ngoại tâm mạc kèm chèn ép tim cấp; hoặc sốc giảm thể tích hoặc tụt huyết áp cần nâng huyết áp hoặc phẫu thuật.

Xuất huyết nặng khác: biểu hiện trên lâm sàng rõ ràng với việc giảm ****từ 30-50 g/l haemoglobin hoặc 2-3 đơn vị hồng cầu được truyền vào máu, hoặc không có khả năng hoạt động.

Xuất huyết nhẹ: cần phải có sự can thiệp y tế để ngừng/điều trị xuất huyết.

Xuất huyết nặng theo phân độ TIMI: biểu hiện trên lâm sàng rõ ràng với việc giảm > ****50 g/l haemoglobin hoặc có xuất huyết nội sọ.

Xuất huyết nhẹ theo phân độ TIMI: biểu hiện trên lâm sàng rõ ràng với việc giảm ****từ 30-50 g/l haemoglobin.

• Giá trị p được tính từ mô hình tỷ lệ nguy cơ Cox với nhóm điều trị là biến số giải thích duy nhất.

Ticagrelor và clopidogrel không khác biệt về tỷ lệ xuất huyết nặng gây tử vong/ đe dọa tính mạng theo định nghĩa xuất huyết của PLATO, xuất huyết nặng chung theo PLATO, xuất huyết nặng hoặc xuất huyết nhẹ theo phân độ TIMI (bảng 2). Tuy nhiên, tỷ lệ kết hợp giữa xuất huyết nặng và nhẹ theo  PLATO xảy ra với ticagrelor nhiều hơn so với clopidogrel. Một số ít bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO đã tử vong do xuất huyết, là: 20 (0,2%) bệnh nhân dùng ticagrelor so với 23(0,3%) dùng clopidogrel (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Tuổi, giới tính, cân nặng, chủng tộc, vùng địa lý, tình trạng hiện tại, liệu pháp điều trị kết hợp và tiền sử bệnh, bao gồm cả tiền sử đột quỵ hoặc thoáng thiếu máu não, tất cả đều không dự đoán được xuất huyết nặng trên phân nhóm không can thiệp hoặc tổng dân số tham gia vào nghiên cứu PLATO. Do vậy, không xác định được nguy cơ xuất huyết trên bất kỳ phân nhóm nào.

Xuất huyết trên phân nhóm có phẫu thuật bắc cầu mạch vành: Trong nghiên cứu PLATO, 42% trong 1584 bệnh nhân (12% dân số nghiên cứu) phẫu thuật bắc cầu mạch vành bị xuất huyết nặng gây tử vong/đe dọa tính mạng nhưng không khác biệt giữa hai nhóm điều trị. Ở mỗi nhóm, 6 bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu mạch vành (CABG) bị tử vong do xuất huyết (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Xuất huyết trên phân nhóm không phẫu thuật bắc cầu mạch vành và phân nhóm không can thiệp: BRILINTA và clopidogrel không khác biệt nhau về xuất huyết nặng gây tử vong/đe dọa tính mạng trên phân nhóm không phẫu thuật bắc cầu mạch vành trong nghiên cứu PLATO, nhưng tổng số ca xuất huyết nặng theo định nghĩa của PLATO, xuất huyết nặng theo phân độ TIMI và tổng số ca xuất huyết nặng và nhẹ theo phân độ TIMI trong nghiên cứu PLATO, thường gặp hơn với ticagrelor. Tương tự, khi loại trừ tất cả các ca xuất huyết có liên quan đến can thiệp, tỷ lệ xuất huyết xuất hiện ở nhóm dùng ticagrelor cao hơn nhóm dùng clopidogrel (bảng 2). Việc ngưng điều trị do xuất huyết trên phân nhóm không can thiệp thường gặp ở nhóm dùng ticagrelor (2,9%) hơn clopidogrel (1,2%; p<0,001).

Xuất huyết nội sọ: xuất huyết nội sọ ở phân nhóm không can thiệp khi dùng ticagrelor (n=27 ca xuất huyết trên 26 bệnh nhân, 0,3%) cao hơn clopidogrel (n=14 ca xuất huyết, 0,2%), trong đó có 11 ca xuất huyết do dùng ticagrelor và 1 ca xuất huyết do dùng clopidogrel bị tử vong. Không có sự khác biệt về xuất huyết dẫn đến tử vong trên tổng dân số nghiên cứu.

Các biến cố xuất huyết ghi nhận trong nghiên cứu PEGASUS

Tổng quan về tỷ lệ biến cố xuất huyết trong nghiên cứu PEGASUS được trình bày trong bảng 3.

Bảng 3 – Phân tích các biến cố xuất huyết tổng thể, Kaplan-Meier đánh giá ở thời điểm 36 tháng (PEGASUS).

| | Ticagrelor 60 mg, 2 lần mỗi ngày + ASA N=6958 | | ASA đơn trị  N=6996 | | | — | — | — | — | — | | Tiêu chí chính an toàn | KM% | Tỷ số rủi ro (95% CI) | KM% | Giá trị p | | Phân loại xuất huyết theo định nghĩa TIMI (TIMI: Thrombosis In Myocardial Infarction: huyết khối trong nhồi máu cơ tim) | | | | | | Xuất huyết nặng theo TIMI | 2,3 | 2,32  (1,68; 3,21) | 1,1 | <0,0001 | | Tử vong | 0,3 | 1,00  (0,44; 2,27) | 0,3 | 1,0000 | | Xuất huyết nội sọ (ICH) | 0,6 | 1,33  (0,77; 2,31) | 0,5 | 0,3130 | | Các biến cố xuất huyết nặng khác theo TIMI | 1,6 | 3,61  (2,31; 5,65) | 0,5 | <0,0001 | | Xuất huyết nặng hoặc nhẹ theo TIMI | 3,4 | 2,54  (1,93; 3,35) | 1,4 | <0,0001 | | Xuất huyết nặng hoặc nhẹ theo TIMI hoặc đòi hỏi can thiệp y khoa (cần theo dõi y tế) | 16,6 | 2,64  (2,35; 2,97) | 7,0 | <0,0001 | | Phân loại xuất huyết theo định nghĩa PLATO | | | | | | Xuất huyết nặng theo định nghĩa PLATO | 3,5 | 2,57  (1,95; 3,37) | 1,4 | <0,0001 | | Tử vong/Đe dọa tính mạng | 2,4 | 2,38  (1,73; 3,26) | 1,1 | <0,0001 | | Xuất huyết nặng khác theo định nghĩa PLATO | 1,1 | 3,37  (1,95; 5,83) | 0,3 | <0,0001 | | Xuất huyết nặng hoặc nhẹ theo định nghĩa PLATO | 15,2 | 2,71  (2,40; 3,08) | 6,2 | <0,0001 |

Định nghĩa phân loại xuất huyết:

Xuất huyết nặng theo TIMI: xuất huyết gây tử vong, hoặc bất kỳ xuất huyết nội sọ, hoặc dấu hiệu xuất huyết trên lâm sàng kết hợp với giảm nồng độ hemoglobin (Hgb) ≥50 g/l, hoặc khi không có xét nghiệm Hgb thì có sự giảm hematocrit (Hct) khoảng 15%.

Tử vong: biến cố xuất huyết mà trực tiếp dẫn đến tử vong trong vòng 7 ngày.

ICH: Xuất huyết nội sọ.

Các biến cố xuất huyết nặng khác theo TIMI: Xuất huyết nặng theo TIMI mà không có tử vong, không có xuất huyết nội sọ.

Xuất huyết nhẹ theo TIMI: có giảm haemoglobin rõ rệt trên lâm sàng từ 30-50 g/L.

Xuất huyết theo TIMI cần theo dõi y tế: yêu cầu can thiệp, hoặc dẫn đến nhập viện, hoặc đánh giá y tế ngay lập tức.

Biến cố xuất huyết nặng gây tử vong/ đe dọa tính mạng theo định nghĩa PLATO: xuất huyết gây tử vong, hoặc bất kỳ xuất huyết nội sọ, hoặc trên máu màng ngoài tim có chèn ép tim, hoặc sốc giảm thể tích hoặc hạ huyết áp nặng cần phải dùng thuốc vận mạch/ co bóp tim hoặc phẫu thuật hoặc dấu hiệu lâm sàng rõ rệt với giảm > 50 g/l haemoglobin hoặc truyền ≥4 đơn vị hồng cầu.

Biến cố xuất huyết nặng khác theo định nghĩa PLATO: tổn thương đáng kể, hoặc dấu hiệu lâm sàng rõ rệt khi giảm hemoglobin từ 30-50 g/l, hoặc truyền 2-3 đơn vị hồng cầu.

Biến cố xuất huyết nhẹ theo định nghĩa PLATO: yêu cầu can thiệp y tế để ngưng thuốc hoặc điều trị việc xuất huyết.

Trong nghiên cứu PEGASUS, biến cố xuất huyết nặng theo TIMI khi dùng ticagrelor 60 mg, 2 lần mỗi ngày xảy ra cao hơn so với việc dùng ASA đơn thuần.  Đã ghi nhận không tăng nguy cơ xuất huyết đối với xuất huyết gây tử vong và ghi nhận chỉ có một trường hợp tăng nhẹ xuất huyết nội sọ khi so sánh với liệu pháp điều trị chỉ dùng ASA đơn thuần. Có vài biến cố xuất huyết gây tử vong trong nghiên cứu, 11 trường hợp (0,3%) ở nhóm ticagrelor 60 mg và 12 trường hợp (0,3%) ở nhóm điều trị ASA đơn thuần. Đã ghi nhận tăng nguy cơ xảy ra biến cố xuất huyểt nặng theo TIMI ở nhóm ticagrelor 60 mg chủ yếu là do tần suất cao biến cố xuất huyết nặng khác theo TIMI (theo biến cố trên hệ tiêu hóa).

Xuất huyết tăng tương tự như xuất huyết nặng theo TIMI đã được ghi nhận đối với xuất huyết nặng hoặc nhẹ theo TIMI và xuất huyết nặng theo PLATO và xuất huyết nặng hoặc nhẹ theo PLATO (xem Bảng 3). Ngừng điều trị do xuất huyết cho thấy phổ biến hơn ở nhóm ticagrelor 60 mg so với nhóm điều trị ASA đơn thuần (lần lượt là 6,2% và 1,5%). Phần lớn biến cố xuất huyết là ít nghiêm trọng (được phân loại là xuất huyết theo TIMI yêu cầu theo dõi y tế), ví dụ chảy máu cam, bầm tím và tụ máu.

Dữ liệu xuất huyết của ticagrelor 60 mg là nhất quán trên nhiều phân nhóm được xác định trước (ví dụ như theo độ tuổi, giới tính, trọng lượng, chủng tộc, vùng địa lý, bệnh sẵn có, thuốc điều trị đồng thời, và hồ sơ y khoa) đối với xuất huyết nặng theo TIMI, xuất huyết nặng hay nhẹ theo TIMI và xuất huyết nặng theo PLATO.

Xuất huyết nội sọ: biến cố ICHs tự phát đã được ghi nhận ở tỷ lệ tương tự đối với nhóm ticagrelor 60 mg và điều trị ASA đơn thuần (n=13, 0,2% ở cả hai nhóm điều trị). Chấn thương và biến cố ICHs cho thấy có một sự gia tăng nhẹ ở nhóm ticagrelor 60 mg, (n=15, 0,2%) so với điều trị ASA đơn thuần (n=10, 0,1%). Có 6 biến cố ICHs tử vong ở nhóm ticagrelor 60 mg và 5 biến cố tử vong do ICHs ở nhóm ASA đơn thuần. Tỷ lệ xuất huyết nội sọ là thấp ở cả hai nhóm điều trị cho các bệnh kết hợp đáng kể và nguy cơ tim mạch yếu tố quan trọng của dân số trong nghiên cứu.

Xuất huyết trong nghiên cứu THALES (Giảm nguy cơ đột quỵ ở những bệnh nhân bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ cấp tính hoặc TIA)

Đường cong Kaplan-Meier về diễn biến thời gian của các biến cố xuất huyết nặng theo GUSTO được trình bày trong Biểu đồ 1

Biểu đồ 1 – diễn biến thời gian của các biến cố xuất huyết theo GUSTO

 

KM%: phần trăm Kaplan-Meier được đánh giá ở Ngày 30; T = Ticagrelor; P = giả dược; N = số lượng bệnh nhân

Xuất huyết nặng theo GUSTO: Bất kỳ trường hợp nào sau đây: xuất huyết gây tử vong, xuất huyết nội sọ (không bao gồm các biến đổi xuất huyết không triệu chứng của nhồi máu não do thiếu máu cục bộ, và ngoại trừ xuất huyết mạch máu nhỏ <10mm chỉ hiển thị trên hình ảnh chụp cộng hưởng từ gradient-echo), xuất huyết gây tổn thương huyết động cần can thiệp (ví dụ: huyết áp tâm thu <90 mmg Hg cần truyền máu hoặc thể dịch, hoặc thuốc vận mạch/hỗ trợ co bóp hoặc phẫu thuật can thiệp).

Xuất huyết nội sọ và xuất huyết gây tử vong trong nghiên cứu THALES: Có tổng số 21 trường hợp xuất huyết nội sọ (ICHs) đối với nhóm BRILINTA và 6 trường hợp ICHs đối với nhóm giả dược. Xuất huyết gây tử vong, hầu hết là ICH, xảy ra ở 11 trường hợp ở nhóm BRILINTA và 2 trường hợp ở nhóm giả dược.

Nhịp tim chậm

Trong phân nhóm nghiên cứu Holter có khoảng 3000 bệnh nhân của nghiên cứu PLATO, bệnh nhân ở nhóm BRILINTA (6,0%) bị ngừng thất nhiều hơn so với nhóm clopidogrel (3,5%) trong giai đoạn cấp tính; chiếm tỷ lệ lần lượt là 2,2% và 1,6% sau 1 tháng. Nghiên cứu PLATO, PEGASUS và THALES đã loại trừ những bệnh nhân bị tăng nguy cơ các biến cố nhịp tim chậm (ví dụ: bệnh nhân bị hội chứng nút xoang bệnh lý, blốc AV độ 2 hoặc độ 3 hoặc ngất liên quan đến nhịp tim chậm và không được hỗ trợ bằng máy tạo nhịp tim).

Khó thở

Khó thở, cảm giác không thể thở được, được báo cáo từ các bệnh nhân dùng ticagrelor. Trong nghiên cứu PLATO, các loại biến cố ngoại ý (AEs) khó thở (khó thở, khó thở lúc nghỉ, khó thở khi gắng sức, khó thở kịch phát về đêm và khó thở về đêm) được báo cáo đã xuất hiện ở 13,8% bệnh nhân dùng ticagrelor và 7,8% bệnh nhân dùng clopidogrel. Các nhà nghiên cứu đã xem xét là khó thở ở 2,2% bệnh nhân dùng ticagrelor và 0,6% bệnh nhân dùng clopidogrel có liên quan đến việc điều trị trong nghiên cứu PLATO và chỉ một số ít trường hợp được coi là nghiêm trọng (0,14% với ticagrelor; 0,02% với clopidogrel), (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Phần lớn các triệu chứng khó thở được báo cáo ở mức độ từ nhẹ đến vừa và hầu hết được ghi nhận giai đoạn đơn lẻ sớm ngay khi bắt đầu điều trị.

So với clopidogrel, bệnh nhân bị hen suyễn/bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính sử dụng ticagrelor có thể bị gia tăng nguy cơ khó thở không nghiêm trọng (3,29% dùng ticagrelor so với 0,53% dùng clopidogrel) và khó thở nghiêm trọng (0,38% dùng ticagrelor so với 0% dùng clopidogrel). Tính theo nguy cơ tuyệt đối, nguy cơ này cao hơn nguy cơ trên tổng dân số bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO. Cần thận trọng khi sử dụng ticagrelor trên những bệnh nhân có tiền sử bị hen suyễn và/hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Khoảng 30% trường hợp tự hồi phục trong vòng 7 ngày. Nghiên cứu PLATO được thực hiện trên những bệnh nhân ban đầu đã bị suy tim sung huyết, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) hoặc hen suyễn, những bệnh nhân này và người cao tuổi có khuynh hướng bị khó thở nhiều hơn. Trên nhóm dùng ticagrelor, có 0,9% bệnh nhân ngưng dùng dược chất nghiên cứu do khó thở so với 0,1% bệnh nhân dùng clopidogrel. Tỷ lệ khó thở cao hơn trên nhóm dùng ticagrelor không liên quan đến làm nặng hoặc khởi phát mới bệnh tim hoặc bệnh phổi (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Ticagrelor không gây ảnh hưởng đến các xét nghiệm chức năng phổi.

Trong nghiên cứu PEGASUS, triệu chứng khó thở đã được ghi nhận trên khoảng 14,2% bệnh nhân bị khó thở khi uống ticagrelor 60 mg, 2 lần mỗi ngày và trên khoảng 5,5% bệnh nhân dùng ASA đơn thuần. Trong nghiên cứu PLATO, đa số các báo cáo khó thở là mức độ nhẹ đến trung bình (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Thường xảy ra ở bệnh nhân lớn tuổi và thường xuyên bị khó thở, bị COPD hoặc hen.

CÁC THÔNG SỐ XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG

Tăng acid uric: Trong nghiên cứu PLATO, nồng độ acid uric trong huyết thanh tăng hơn giới hạn trên của bình thường ở 22% bệnh nhân dùng ticagrelor so với 13% dùng clopidogrel. Các giá trị tương ứng trong nghiên cứu PEGASUS là 9,1% ở nhóm dùng ticagrelor 90 mg, 8,8% ở nhóm dùng ticagrelor 60 mg và 5,5% ở nhóm dùng giả dược. Nồng độ acid uric trung bình tăng khoảng 15% khi dùng ticagrelor so với khoảng 7,5% dùng clopidogrel và sau khi kết thúc điều trị, giảm khoảng 7% khi dùng ticagrelor nhưng không thấy giảm trên nhóm bệnh nhân dùng clopidogrel. Trong nghiên cứu PEGASUS, nồng độ acid uric trung bình trong huyết tương tăng có khả năng hồi phục ở nhóm dùng ticagrelor 90 mg là 6,3% và ở nhóm dùng ticagrelor 60 mg là 5,6%, so với giảm 1,5% ở nhóm dùng giả dược. Trong nghiên cứu PLATO, tần suất viêm khớp do bệnh Gout là 0,2% ở nhóm ticagrelor so với 0,1% ở nhóm clopidogrel. Tương tự trong nghiên cứu PEGASUS, tỷ lệ Gout và viêm khớp do Gout lần lượt là 1,6% ở nhóm ticagrelor 90 mg, 1,5% ở nhóm ticagrelor 60 mg và 1,1% ở nhóm dùng giả dược.

Báo cáo nghi ngờ các phản ứng có hại

Việc báo cáo nghi ngờ các phản ứng có hại sau khi thuốc được lưu hành là quan trọng. Việc này cho phép giám sát liên tục sự cân bằng lợi ích / nguy cơ của thuốc. Các chuyên gia y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ phản ứng nào nghi ngờ có hại.

QUÁ LIỀU VÀ CÁCH XỬ TRÍ

Ticagrelor được dung nạp tốt khi dùng các liều đơn lên đến 900mg. Độc tính trên hệ tiêu hóa bị giới hạn theo liều trong một nghiên cứu đơn tăng dần liều dùng. Các phản ứng ngoại ý có ý nghĩa về mặt lâm sàng có thể xuất hiện khi dùng quá liều bao gồm khó thở và ngưng thất (xem phần Tác dụng không mong muốn của thuốc).

Khi bị quá liều, nên ghi nhận những tác dụng không mong muốn có thể xảy ra và cần theo dõi điện tâm đồ (ECG).

Hiện nay chưa có thuốc giải độc để đảo ngược tác động của ticagrelor và không thể phân tách ticagrelor (xem phần

ĐIỀU KIỆN BẢO QUẢN: Không bảo quản quá 30oC.

-TỔ DƯỢC LÂM SÀNG-THÔNG TIN THUỐC-