BISOPROLOL Plus HCT 5/6.25

Thành phần:

Bisoprolol fumarate : 5,00 mg

Hydrochlorothiazide : 6,25mg

Tá dược vừa đủ : 1 viên

(Anhydrous calcium hydrogen phosphate, Microcrystalline cellulose, Pregelatinized starch, Colloidal silicon dioxide, Magnesium stearate, Hypromellose 606 , Polyethylene glycol 6000, Red ferric oxide, Yellow ferric oxide, Titan dioxide, Talc).

Chỉ định:

• Kết hợp bisoprolol fumarate (5.0 mg) và hydrochlorothiazide (6,25 mg) được chỉ định để điều trị tăng huyết áp. Là kết hợp hai tác nhân hạ huyết áp với liều uống một lần mỗi ngày : thuốc chẹn chọn lọc beta, tổng hợp (cạnh tranh chẹn thụ thể beta, của tim, bisoprolol fumarate) và một thuốc lợi tiểu nhóm benzothiadiazine (hydrochlorothiazide).

Tác dụng hạ huyết áp của các hoạt chất này là hiệp lực. Hydrochlorothiazide liều 6,25 mg làm tăng đáng kể tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol fumarate.

Liều dùng và Cách dùng:

Liều thường dùng:

Liệu pháp bisoprolol là phương pháp điều trị hiệu quả tăng huyết áp ở dãy liều 2,5mg đến 40mg dùng một lần mỗi ngày, trong khi hydrochlorothiazide có hiệu quả ở dãy liều 12,5mg – 50mg. Trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị kết hợp bisoprolol / hydrochlorothiazide khi sử dụng các liều kết hợp bisoprolol từ 2,5mg đến 20mg và liều hydrochlorothiazide từ 6,25mg đến 25mg, tác dụng hạ huyết áp tăng theo tỷ lệ thuận với tăng liều của từng thành phần. Các tác dụng phụ của bisoprolol là một hỗn hợp các hiện tượng phụ thuộc vào liều dùng (chủ yếu là nhịp tim chậm, tiêu chảy, suy nhược và mệt mỏi) và các hiện tượng độc lập với liều (ví dụ thỉnh thoảng phát ban) và của hydrochlorothiazide là một hỗn hợp các sự kiện phụ thuộc vào liều (chủ yếu là hạ kali máu) và hiện tượng độc lập với liều (ví dụ có thể viêm tụy), hiện tượng phụ thuộc vào liều lượng xảy ra phổ biến hơn nhiều so với các hiện tượng độc lập với liều.

Phác đồ hướng dẫn điều trị theo đáp ứng lâm sàng

Một bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát được với các liều từ 2,5mg – 20mg bisoprolol hàng ngày có thể được thay thế với kết hợp bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide. Bệnh nhân có huyết áp được kiểm soát đầy đủ với liều 50mg hydrochlorothiazide hàng ngày, nhưng cho thấy mất kali huyết đáng kể với phác đồ này, có thể đạt được kiểm soát tương tự về huyết áp mà không có rối loạn chất điện giải nếu chuyển sang dùng kết hợp bisoprolol fumarate + hydrochlorothiazide.

Trị liệu khởi đầu: Điều trị hạ huyết áp có thể được bắt đầu với liều thấp nhất của kết hợp bisoprolol fumarate + hydrochlorothiazide 2,5 mg/6,25 mg (B/HCT) uống 1 viên mỗi ngày một lần. Sau chuẩn độ (cách quãng 14 ngày) có thể thực hiện tăng liều với viên kết hợp bisoprolol fumarate + hydrochlorothiazide lên đến liều khuyến cáo tối đa 20mg/12,5mg (tức hai lần liều 10mg/6,25mg) uống mỗi ngày một lần khi thích hợp.

Trị liệu thay thế: Sự kết hợp này có thể được thay thế cho các thành phần riêng lẻ khi cần tăng liều.

Ngừng trị liệu: Nếu muốn ngưng điều trị với bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide, cần lên kế hoạch để đạt được dần dần trong thời gian khoảng 2 tuần. Bệnh nhân phải được giám sát cẩn thận.

Bệnh nhân suy thận hoặc gan

Phải thận trọng sử dụng và điều chỉnh liều theo chuẩn độ ở bệnh nhân suy gan hoặc rối loạn chức năng thận. Vì không có dấu hiệu cho thấy hydrochlorothiazide có thể bị thẩm tách và có ít dữ liệu cho thấy bisoprolol có thể thẩm tách, không cần thiết thay thế thuốc ở bệnh nhân lọc thận.

Bệnh nhân cao tuổi: Liều dùng điều chỉnh trên cơ sở tuổi tác thường không cần thiết, trừ khi có rối loạn chức năng thận hoặc gan đáng kể. Trong các thử nghiệm lâm sàng có ít nhất 270 bệnh nhân được điều trị với bisoprolol fumarate kết hợp hydrochlorothiazide (HCT) có độ tuổi từ 60 trở lên. HCT làm tăng thêm đáng kể tác dụng hạ huyết áp của bisoprolol ở những bệnh nhân cao tuổi tăng huyết áp. Không có sự khác biệt tổng thể về hiệu quả hoặc an toàn được quan sát thấy giữa các bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi. Các báo cáo kinh nghiệm lâm sàng đã xác định sự khác biệt trong đáp ứng thuốc giữa các bệnh nhân cao tuổi và trẻ hơn, nhưng độ nhạy cảm của một số cá nhân lớn tuổi không thể loại trừ.

Bệnh nhân trẻ em: Không có dữ liệu đối với bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide.

Cách dùng: Dùng đường uống

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

• Bisoprolol : Bisoprolol chống chỉ định ở bệnh nhân có sốc tim, suy tim cấp, suy tim chưa kiểm soát được bằng điều trị nền, suy tim độ III nặng hoặc độ IV, bloc nhĩ – thất độ hai hoặc ba, và nhịp tim chậm xoang ( dưới 60/phút trước khi điều trị), bệnh nút xoang, hen nặng hoặc bệnh phổi – phế quản mạn tính tắc nghẽn nặng. Hội chứng Reynaud nặng. Mẫn cảm với bisoprolol, u tủy thượng thận ( u tế bào ưa crom ) khi chưa được điều trị
• Hydrochlorothiazide : Mẫn cảm với các thiazid và các dẫn chất sulfonamide, bệnh gút, tăng acid uric huyết, chứng vô niệu, bệnh Addison, chứng tăng calci huyết, suy gan và thận nặng

Thận trọng:

Cảnh báo:

• Bisoprolol

Suy tim: Kích thích giao cảm là một phần cần thiết hỗ trợ chức năng tuần hoàn trong giai đoạn bắt đầu suy tim sung huyết, và sự chẹn-beta có thể dẫn đến suy giảm thêm co bóp của cơ tim và thúc đẩy suy tim nặng hơn. Tuy nhiên, ở một số người bệnh có suy tim sung huyết còn bù có thể cần phải dùng thuốc này. Trong trường hợp này, phải dùng thuốc một cách thận trọng. Thuốc chỉ được dùng thêm vào khi đã có điều trị suy tim với các thuốc cơ bản (thuốc lợi tiểu, digitalis, ức chế men chuyển) dưới sự kiểm soát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa.

Bệnh nhân không có bệnh sử suy tim

Trong một số bệnh nhân thuốc chẹn beta có thể tiếp tục gây suy yếu (chèn ép) cơ tim và thúc đẩy tình trạng suy tim. Dựa trên những dấu hiệu đầu tiên hoặc các triệu chứng của suy tim, cần xem xét việc ngừng bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide. Trong một số trường hợp, việc điều trị với bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide có thể được tiếp tục trong khi tình trạng suy tim được điều trị với các thuốc khác.

Ngừng điều trị đột ngột: Các đợt cấp của đau thắt ngực và trong một số trường hợp, nhồi máu cơ tim hoặc loạn nhịp tâm thất đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị bệnh động mạch vành xác định sau khi đột ngột ngừng điều trị với chẹn beta. Do đó những bệnh nhân này cần được cảnh báo không được gián đoạn hoặc ngừng điều trị mà không có lời khuyên của bác sĩ. Ngay cả ở những bệnh nhân không có bệnh động mạch vành rõ ràng có thể được khuyến khích để điều trị với bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide khoảng hơn 1 tuần với điều kiện các bệnh nhân phải được theo dõi cẩn thận. Nếu xảy ra các triệu chứng vật vã, cần tái lập điều trị bằng chẹn beta, ít nhất là tạm thời. Nếu các triệu chứng cai thuốc xảy ra, nên dùng thuốc lại ít nhất trong một thời hạn.

Bệnh mạch ngoại biên: Các thuốc chẹn beta có thể thúc đẩy hoặc làm nặng thêm các triệu chứng của chứng suy động mạch ở những bệnh nhân bị bệnh mạch máu ngoại vi. Cần thận trọng dùng thuốc đối với các bệnh nhân này.

Bệnh co thắt phế quản: Nói chung bệnh nhân có bệnh co thắt phế quản phổi không nên dùng thuốc chẹn beta. Vì có liên quan đến tính chọn lọc beta, của bisoprolol fumarate nên kết hợp bisoprolol phế quản phổi là những người không đáp ứng với thuốc hoặc những người không thể dung nạp được các thuốc điều trị hạ huyết áp khác. Do tính chọn lọc beta, không tuyệt đối (tính chọn lọc giảm xuống khi tăng liều) nên cần sử dụng liều thấp nhất có thể của bisoprolol fumarate an hydrochlorothiazide. Tác dụng chủ vận beta, (thuốc giãn phế quản) cũng có thể tạo hiệu lực.

Gây mê và đại phẫu thuật: Nếu bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide vẫn được tiếp tục điều trị trong thời kỳ tiền phẫu, cần thực hiện chăm sóc đặc biệt vì thuốc mê làm suy giảm chức năng cơ tim, chẳng hạn như sử dụng ether, cyclopropane và trichloroethylene.

Đái tháo đường và hạ glucose huyết: Các thuốc chẹn beta có thể che lấp các biểu hiện của hạ glucose huyết, đặc biệt nhịp tim nhanh. Các thuốc chẹn beta không chọn lọc có thể làm tăng mức hạ glucose huyết gây bởi insulin và làm chậm sự phục hồi các nồng độ glucose huyết thanh. Do tính chất chọn lọc beta,, điều này ít có khả năng xảy ra với bisoprolol fumarate. Tuy nhiên cần phải cảnh báo bệnh nhân hay bị hạ glucose huyết, hoặc bệnh nhân đái tháo đường đang dùng insulin hoặc các thuốc hạ glucose huyết uống về các khả năng này, và phải dùng bisoprolol một cách thận trọng. Ngoài ra, đái tháo đường tiềm ẩn có thể trở thành bệnh hiển hiện và tiểu đường do thiazide có thể yêu cầu điều chỉnh liều insulin của họ. Do liều lượng hydrochlorothiazide rất thấp nên điều này có thể ít có khả năng xảy ra với kết hợp bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide.

Nhiễm độc do tuyến giáp: Sự chẹn beta-adrenergic có thể che lấp các dấu hiệu lâm sàng của tăng năng tuyến giáp (cường giáp), như nhịp tim nhanh. Việc ngừng đột ngột liệu pháp chẹn beta có thể làm trầm trọng thêm các triệu chứng của cường giáp hoặc có thể thúc đẩy xảy ra cơn bão giáp

Bệnh thận: Cần hiệu chỉnh liều bisoprolol một cách cẩn thận đối với bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.

Tác động tích lũy của các thiazide có thể phát triển ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm. Trong những bệnh nhân này, thiazide có thể gây ra chứng into huyết. Đối tượng có độ thanh thải creatinin dưới 40ml/phút, nửa đời huyết tương của bisoprolol fumarate tăng lên đến gấp ba lần so với người khỏe mạnh. Nếu suy thận tiến triển trở nên rõ ràng cần ngưng thuốc bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide.

Bệnh gan: Bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có chức năng gan suy giảm hoặc bệnh gan tiến triển. Thiazide có thể làm thay đổi cân bằng dịch và điện giải, có thể gây hôn mê gan. Ngoài ra, việc thải trừ bisoprolol fumarate chậm hơn đáng kể ở những bệnh nhân bị xơ gan so với người khỏe mạnh.

• Hydrochorothiazide

Cận thị cấp tính và tăng nhãn áp góc đóng thứ phát (glaucoma) :

Hydrochlorothiazide, một sulfonamide có thể gây ra phản ứng mang đặc thù riêng, dẫn đến cận thị cấp tính thoáng qua và tăng nhãn áp cấp tính góc đóng. Các triệu chứng bao gồm khởi phát cấp tính cơn đau giảm thị lực hoặc hình ảnh và thường xảy ra trong vòng vài giờ đến vài tuần khi bắt đầu dùng thuốc. Chứng tăng nhãn áp góc đóng nếu không được điều trị có thể dẫn đến mất thị lực vĩnh viễn. Việc điều trị chủ yếu là ngưng hydrochlorothiazide càng nhanh càng tốt. Gợi ý về phương pháp điều trị hoặc phẫu thuật có thể cần phải được xem xét nếu áp lực nội nhãn vẫn không kiểm soát được. Các yếu tố nguy cơ cho phát triển cấp góc đóng bệnh tăng nhãn áp có thể bao gồm có tiền sử dùng sulfonamide hoặc dị ứng penicillin .

Thận trọng :

Chung

Tình trạng cân bằng dịch và chất điện giải

Mặc dù xác suất phát triển chứng hạ kali máu là hạn chế với bisoprolol fumarate và

hydrochlorothiazide (HCT) vì liều rất thấp của HCT, nên định kỳ xác định chất điện giải trong huyết thanh và bệnh nhân phải được theo dõi các dấu hiệu về thể dịch hoặc rối loạn điện giải, tức là, hạ natri máu, nhiễm kiềm giảm chloride huyết (hypochloremic), hạ kali máu và giảm magnesi huyết (hypomagnesemia). Thiazide cho thấy có sự tăng bài tiết magnesi qua nước tiểu, điều này có thể gây ra kết quả là làm giảm magnesi huyết (hypomagnesemia). Dù vậy bất kỳ sự thiếu hụt ion chloride nào xảy ra thường là nhẹ và không cần điều trị cụ thể, ngoại trừ các trường hợp khác thường (như trong bệnh gan hoặc bệnh thận) việc thay thế chloride có thể được yêu cầu trong điều trị nhiễm kiềm chuyển hóa. Dấu hiệu cảnh báo hoặc triệu chứng mất cân bằng dịch và chất điện giải bao gồm khô miệng, khát nước, suy yếu, thờ ơ, buồn ngủ, bồn chồn, đau cơ hoặc chuột rút, mỏi cơ bắp, hạ huyết áp, thiểu niệu, nhịp tim nhanh và các rối loạn tiêu hóa như buồn nôn và ói mửa. Hạ kali máu có thể phát triển, đặc biệt là với lợi tiểu nhanh khi đang bị xơ gan nghiêm trọng, trong quá trình sử dụng đồng thời với corticosteroid hoặc nội tiết tố vỏ thượng thận (ACTH) hoặc sau khi điều trị kéo dài. Can thiệp bằng lượng điện giải uống đầy đủ cũng sẽ góp phần hạ kali máu. Hạ kali máu và giảm magnesi máu có thể gây loạn nhịp tâm thất hoặc tăng nhạy cảm hoặc làm tăng quá mức đáp ứng của tim với các tác động độc hại của digitalis. Hạ kali máu có thể tránh được hoặc điều trị bổ sung kali hoặc tiêu thụ gia tăng các thực phẩm giàu kali. Giảm bớt sự hạ natri máu có thể xảy ra ở bệnh nhân bị phù trong thời tiết nóng, điều trị thích hợp là hạn chế nước chứ không phải là cho uống nước muối, ngoại trừ trường hợp hiếm hoi khi hạ natri máu đe dọa đến tính mạng. Trong thực tế suy giảm muối, sự lựa chọn thích hợp là thay thế liệu pháp.

Chứng tăng acid uric máu: Tăng acid uric máu hoặc bệnh gút cấp tính có thể xảy ra ở một số bệnh nhân dùng thuốc lợi tiểu thiazide. Bisoprolol fumarate, dùng một mình hoặc kết hợp với HCT, đều có liên quan tới chứng tăng acid uric, tuy nhiên trong các thử nghiệm lâm sàng ở Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc phải chứng tăng acid uric cao liên quan đến điều trị ở liều hydrochlorothiazide (HCT) 25mg (25%) có lớn hơn so với B/HCT 6,25 mg (10%). Vì liều lượng rất thấp của HCT nên chứng tăng acid uric máu có thể ít có khả năng xảy ra với kết hợp bisoprolol fumarate +hydrochlorothiazide.

Tăng đường huyết: Tăng đường huyết có thể xảy ra với thuốc lợi tiểu thiazide. Do đó bệnh tiểu đường tiềm ẩn có thể biểu lộ ra khi điều trị với thiazide.

Các tác dụng khác: Các tác dụng hạ huyết áp của thuốc có thể gia tăng ở bệnh nhân phẫu thuật cắt bỏ thần kinh giao cảm.

Bệnh tuyến cận giáp: Thiazide làm giảm bài tiết calci và làm thay đổi bệnh lý của các tuyến cận giáp, chứng tăng calci huyết và giảm phosphate huyết đã được quan sát thấy ở một vài bệnh nhân điều trị bằng thiazide kéo dài. Thiazide có thể gây ra các đợt tăng độ cao liên tục và nhẹ calci huyết thanh trong trường hợp không có các rối loạn chuyển hóa calci. Đánh dấu cho chứng tăng calci huyết có thể là bằng chứng của cường cận giáp ẩn. Thiazide nên ngừng trước khi thực hiện việc kiểm tra chức năng tuyến cận giáp. Sự gia tăng nồng độ cholesterol và chất béo trung tính có thể có liên quan đến thuốc lợi tiểu thiazide.

Suy thận: Nếu suy thận tiến triển trở nên rõ ràng, cần xem xét giảm liều hoặc không tiếp tục điều trị bằng thuốc lợi tiểu. Thiazide đã được chứng minh là làm tăng sự bài tiết magie nước tiểu, điều này có thể dẫn đến chứng giảm magnesi huyết (hypomagnesemia). Thiazide nên được sử dụng thận trọng trong bệnh thận nặng. Ở những bệnh nhân bị bệnh thận, thiazide có thể gây chứng urea- huyết Tác động tích lũy của thuốc có thể phát triển ở những bệnh nhân có chức năng thận suy giảm

Thời kỳ mang thai và cho con bú:

Thời kỳ mang thai

Thiazide qua được hàng rào nhau thai và xuất hiện trong máu dây rốn. Việc sử dụng các thiazide ở phụ nữ mang thai đòi hỏi dự đoán được lợi ích so với các nguy cơ có thể cho thai nhi. Những mối nguy hiểm này bao gồm gây vàng da cho bào thai hoặc trẻ sơ sinh, viêm tụy, giảm tiểu cầu và có thể có phản ứng bất lợi khác đã xảy ra ở người lớn.

Thời kỳ cho con bú

Bisoprolol fumarate dùng đơn trị hoặc kết hợp với HCT đã không được nghiên cứu ở các bà mẹ đang nuôi con bú. Thiazide được bài tiết qua sữa mẹ. Một lượng nhỏ của bisoprolol fumarate (<2% liều dùng) đã được phát hiện trong sữa của những con chuột cống cho con bú. Do tiềm năng gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng khi điều dưỡng trẻ sơ sinh, việc quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc nên tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Ảnh hưởng lên khả năng lái xe, vận hành máy móc

Kinh nghiệm cho thấy việc điều trị không làm ảnh hưởng khả năng lái xe hay sử dụng máy móc của bệnh nhân. Tuy nhiên một số phản ứng bất lợi như chóng mặt, đau đầu, buồn ngủ hiếm gặp nhưng vẫn có thể xảy ra; do đó có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe hay vận hành máy móc.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN:

Kết hợp bisoprolol fumarate (B) và hydrochlorothiazide (HCT)

Liều kết hợp bisoprolol fumarate/hydrochlorothiazide (HCT) 6,25mg được dung nạp tốt ở hầu hết các bệnh nhân. Hầu hết các tác dụng phụ (AES) đều nhẹ và thoáng qua. Trong số hơn 65.000 bệnh nhân được điều trị trên toàn thế giới với bisoprolol fumarate, hiếm gặp xuất hiện phản ứng co thắt phế quản. Tỷ lệ ngưng do AES tương tự như liều kết hợp bisoprolol fumarate /HCT 6,25 mg và những bệnh nhân dùng giả dược.

Tại Hoa Kỳ, có 252 bệnh nhân được cho dùng các liều bisoprolol fumarate (2,5mg, 5mg,10mg hoặc 40mg) kết hợp với HCT 6,25mg và có 144 bệnh nhân dùng giả dược trong hai thử nghiệm đối chứng

Ở nghiên cứu 1, liều kết hợp bisoprolol fumarate 5mg/HCT 6,25mg được cho dùng trong 4 tuần. Ở nghiên cứu 2, các liều kết hợp bisoprolol fumarate 2,5 mg, 10 mg hoặc 40 mg/HCT 6,25 mg được cho dùng trong 12 tuần.

Tất cả các tác dụng bất lợi xảy ra, có liên quan đến thuốc hay không và các tác dụng phụ bất lợi xảy ra ở các bệnh nhân được điều trị với các liều bisoprolol fumarate 2,5mg-10mg/HCT 6,25mg được báo cáo so sánh với thời gian điều trị 4 tuần có tần suất < 2% so với liều bisoprolol fumarate/HCT 6,25 mg của các bệnh nhân đã được điều trị (cộng thêm các kinh nghiệm phản ứng bất lợi) bao gồm:

*Tim mạch:*Nhịp tim chậm / loạn nhịp tim / thiếu máu cục bộ ngoại vi / đau ngực

Hô hấp: Co thắt phế quản / họ / viêm mũi / nhiễm trùng đường hô hấp trên

*Toàn thân:*Suy nhược/ mệt mỏi/ phù thần kinh ngoại vi

Hệ thần kinh trung ương: Chóng mặt/ đau đầu

*Cơ xương khớp:*Chuột rút cơ bắp / đau cơ

Tâm thần: mất ngủ / buồn ngủ / mất ham muốn tình dục/bất lực

Hệ tiêu hóa: tiêu chảy / buồn nôn / rối loạn tiêu hóa

Những kinh nghiệm bất lợi khác được báo cáo theo thành phần kết hợp được liệt kê dưới đây.

Bisoprolol fumarate: Bisoprolol được dung nạp tốt ở phần lớn người bệnh. Phần lớn các tác dụng không mong muốn ở mức độ nhẹ và nhất thời. Tỷ lệ người bệnh phải ngừng điều trị do các tác dụng không mong muốn là 3,3% đối với người bệnh dùng bisoprolol và 6,8% đối với bệnh nhân dùng placebo. Trong các thử nghiệm lâm sàng trên toàn thế giới hoặc kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường, một loạt các tác dụng phụ (AES) khác, ngoài các tác dụng phụ đã được liệt kê ở trên, đã được báo cáo. Trong khi ở nhiều trường hợp liệu đó có phải là mối quan hệ nhân quả tồn tại giữa bisoprolol và những AES hay không, nhưng vẫn được liệt kê để cảnh báo cho bác sĩ về mối quan hệ có thể có.

Hệ thần kinh trung ương: Đứng không vững, choáng váng, chóng mặt, nhức đầu, ngất xỉu, dị cảm, giảm cảm giác (hypoesthesia), tăng cảm giác (hyperesthesia), rối loạn giấc ngủ, mất ngủ, buồn ngủ, trầm cảm, lo lắng / bồn chồn.

Tim mạch: Chậm nhịp tim, đánh trống ngực và rối loạn nhịp khác, tứ chi lạnh, đau cơn không đều (claudication), hạ huyết áp, hạ huyết áp tư thế, đau ngực, suy tim sung huyết, khó thở khi gắng sức.

Đường tiêu hóa: Đau dạ dày / đau vùng thượng vị / đau bụng, loét dạ dày tá tràng, viêm dạ dày, khó tiêu, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, táo bón, khô miệng.

Cơ xương khớp: Đau khớp, đau cơ bắp / đau khớp, đau lưng / đau cổ, chuột rút cơ bắp, co giật/ run.

Da: Phát ban, mụn trứng cá, chàm (eczema), bệnh vẩy nến, kích ứng da, ngứa, ban xuất huyết, đỏ bừng mặt, vã mồ hôi, rụng tóc, viêm da, viêm da tróc (rất hiếm), viêm mạch da.

Giác quan đặc biệt: Rối loạn thị giác, mắt đau / nhãn áp, chảy nước mắt bất thường, ù tai, giảm thính lực, đau tai, vị giác bất thường.

Trao đổi chất: Bệnh gout.

Hô hấp: Hen suyễn, co thắt phế quản, viêm phế quản, khó thở, viêm họng, viêm mũi, viêm xoang, URI (nhiễm trùng đường hô hấp trên).

Sinh dục: Giảm ham muốn tình dục / bất lực, bệnh Peyronie rối loạn ở dương vật rất hiếm, viêm bàng quang, đau thận từng cơn (renal colic), tiểu nhiều.

Tổng quát: Mệt mỏi, suy nhược, đau ngực, mệt mỏi, phù, tăng cân, phù mạch.

Hydrochlorothiazide: Các tác dụng bất lợi theo kinh nghiệm, ngoài những tác dụng được liệt kê ở trên, đã được báo cáo với hydrochlorothiazide (thông thường với liều 25mg hoặc cao hơn).

Tổng quát: Suy yếu.

Hệ thần kinh trung ương: Chóng mặt, dị cảm, bồn chồn.

Tim mạch: Hạ huyết áp tư thế (có thể tăng do dùng rượu, các loại thuốc an thần hoặc các chất gây nghiện).

Đường tiêu hóa: Biếng ăn, kích thích dạ dày, co thắt, táo bón, vàng da (intrahepatic, vàng da ứ mật), viêm tụy,, viêm túi mật, viêm tuyến nước bọt (sialadenitis), khô miệng.

*Cơ xương khớp:*Co thắt cơ bắp.

Phản ứng quá mẫn: Ban xuất huyết, nhạy cảm với ánh sáng, phát ban, nổi mề đay, viêm mạch hoại tử (viêm mạch, viêm mạch da), sốt, suy hô hấp bao gồm cả phù nề, viêm phổi và phù phổi, phản ứng phản vệ.

Giác quan đặc biệt: Thoáng mờ mắt, chứng thấy sắc vàng (nhìn hoá vàng, xanthopsia).

Trao đổi chất: Bệnh gout.

Sinh dục: Rối loạn chức năng tình dục, suy thận, rối loạn chức năng thận,viêm thận kẽ.

Da: Ban đỏ đa dạng bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, viêm da tróc bao gồm hoại tử biểu bì độc hại.

Các bất thường ở phòng thí nghiệm

Bisoprolol fumarate (B) và hydrochlorothiazide (HCT)

Do liều lượng thấp của hydrochlorothiazide trong kết hợp bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide (HCT) nên các tác dụng phụ về trao đổi chất của bisoprolol fumarate/HCT 6,25 mg ít gặp hơn và có trị nhỏ hơn so với HCT 25mg. Dữ liệu phòng thí nghiệm trên kali huyết thanh từ các thử nghiệm có kiểm soát với giả dược ở Mỹ được thể hiện trong bảng sau đây:

Dữ liệu kali huyết thanh từ các nghiên cứu có kiểm soát với giả dược ở Mỹ
Kali	Giả dược	B2.5/H
6.25mg	B5/H
6.25mg	B10/H
6.25mg	HCT
25mg
	(N=130)	(N=28)	(N=149)	(N=80)	(N=142)
Trung bình thay đổi
(mEq/L)	+0.04	+0.11	-0.08	0.00	-0.30
Hạ kali máu	0.0%	0.0%	0.7%	0.0%	5.5%
a) Nghiên cứu kết hợp chéo.
b) Bệnh nhân với kali huyết thanh bình thường tính theo đường cơ bản.
c) Trung bình thay đổi tính từ đường cơ bản ở tuần thứ 4.
d) Phần trăm bệnh nhân có bất thường ở tuần thứ 4.
B (Bisoprolol fumarate) – H (Hydrochlorothiazide)

Điều trị với cả 2 thuốc chẹn beta và thuốc lợi tiểu thiazide có liên quan tới sự gia tăng acid uric. Tuy nhiên, tầm quan trọng của sự thay đổi ở những bệnh nhân được điều trị với bisoprolol fumarate/HCT 6,25mg là thấp hơn ở những bệnh nhân được điều trị với HCT 25mg. Sự gia tăng trung bình các lipid trung tính huyết thanh đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị với bisoprolol fumarate + hydrochlorothiazide 6,25mg. Tổng số cholesterol nói chung không bị ảnh hưởng, nhưng có sự giảm nhẹ lượng cholesterol HDL đã được ghi nhận. Các xét nghiệm bất thường khác được báo cáo theo từng các thành phần được liệt kê dưới đây :

Bisoprolol fumarate: Trong thử nghiệm lâm sàng các thay đổi chỉ số thường xuyên nhất trong phòng thí nghiệm là sự gia tăng các chất béo trung tính trong huyết thanh, nhưng điều này không nhất quán trong phát hiện. Bất thường không thường xuyên trong thử nghiệm gan đã được báo cáo.

Theo kinh nghiệm của Mỹ các thử nghiệm có đối chứng với liều điều trị bisoprolol fumarate trong 4- 12 tuần, tỷ lệ tăng cao đồng thời trong SGOT và SGPT gấp từ 1 đến 2 lần mức bình thường là 3,9% so với 2,5% của giả dược. Không có bệnh nhân nào có mức cao đồng thời gấp hơn 2 lần mức bình thường. Kinh nghiệm sử dụng lâu dài không kiểm soát khi điều trị với bisoprolol fumarate trong 6-18 tháng, tỷ lệ mắc phải của một hoặc đồng thời nhiều mức cao trong chỉ số SGOT và SGPT gấp từ 1 đến 2 lần mức bình thường là 6,2%. Tỷ lệ thường xuất hiện là 1,9%. Đối với mức cao đồng thời của SGOT và SGPT lớn hơn 2 lần mức bình thường, tỷ lệ mắc là 1,5%. Tỷ lệ xuất hiện nhiều là 0,3%.Trong nhiều trường hợp các mức cao là do rối loạn tiềm ẩn hoặc giải quyết trong quá trình tiếp tục điều trị với bisoprolol fumarate. Các thay đổi chỉ số khác ở phòng thí nghiệm bao gồm sự gia tăng nhẹ trong acid uric, creatinine, BUN (blood urea nitrogen or serum creatinine), kali huyết thanh, glucose và phospho, giảm bạch cầu và tiểu cầu. Đã có báo cáo thường xuyên của tăng bạch cầu ái toan. Đây là những thay đổi thường không quan trọng và hiếm khi dẫn đến sự ngưng dùng bisoprolol fumarate.

Hydrochlorothiazide (HCT): Tăng đường huyết, đường niệu, tăng acid uric máu, hạ kali máu và sự mất cân bằng điện giải (xem Thận trọng), tăng lipid máu, chứng tăng calci huyết, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, thiếu máu bất sản, thiếu máu tán huyết có liên quan đến liệu pháp HCT.

Tương tác thuốc:

• Bisoprolol fumarate (B) và Hydrochlorothiazide (HCT)

Bisoprolol fumarate + hydrochlorothiazide có thể làm tăng tác dụng của các thuốc hạ huyết áp khác khi dùng đồng thời. Bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide không nên dùng kết hợp với chất chẹn beta khác. Bệnh nhân sử dụng thuốc làm suy giảm/tiêu hao catecholamine, chẳng hạn như reserpine hoặc guanethidine nên được giám sát chặt chẽ vì tác dụng chẹn beta adrenergic tăng thêm có thể gây giảm quá mức hoạt tính giao cảm. Ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời với clonidine, nếu cần phải ngưng điều trị thì nên ngưng dùng bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazide vài ngày trước khi ngưng dùng clonidine.

Bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide nên thận trọng khi dùng chung với các thuốc ức chế co bóp cơ tim hoặc ức chế sự dẫn truyền nhĩ-thất hoặc thuốc trầm cảm, chẳng hạn như thuốc đối kháng calci xác định (đặc biệt thuộc các nhóm phenylalkylamine [verapamill và benzothiazepine [diltiazem]) hoặc các thuốc chống loạn nhịp, chẳng hạn như disopyramide.

Cả hai chất digitalis glycosides và chẹn beta làm chậm dẫn truyền nhĩ thất và nhịp tim giảm. Sử dụng đồng thời có thể làm tăng nguy cơ nhịp tim chậm.

• Bisoprolol: Sử dụng đồng thời với rifampin làm tăng độ thanh thải của bisoprolol fumarate, rút ngắn thời gian nửa đời thải trừ. Tuy nhiên, không cần thiết phải thay đổi liều khởi đầu. Tài liệu nghiên cứu về dược động học không cho thấy có tương tác lâm sàng liên quan tới các chất dùng đồng thời khác, bao gồm cả thuốc lợi tiểu thiazide và cimetidine. Bisoprolol fumarate không có ảnh hưởng lên thời gian prothrombin ở những bệnh nhân dùng liều warfarin ổn định.

Nguy cơ phản ứng phản vệ: Trong khi dùng thuốc chẹn beta, bệnh nhân có tiền sử dị ứng nghiêm trọng với các dị nguyên khác nhau có thể có phản ứng mạnh hơn với việc sử dụng thuốc nhắc lại hoặc do tình cờ hoặc do điều trị. Những bệnh nhân này có thể không đáp ứng với liều epinephrine thường dùng để điều trị các phản ứng dị ứng.

• Hydrochlorothiazide: Khi được đồng thời với các loại thuốc sau đây có thể có tương tác với thuốc lợi tiểu thiazide bao gồm rượu, thuốc an thần hoặc thuốc ngủ gây nghiện : Có thể xảy ra tăng tiềm lực hạ huyết áp thế đứng.

Thuốc trị đái tháo đường (thuốc uống và insulin): Cần điều chỉnh liều lượng của thuốc trị đái tháo đường do tăng glucose huyết.

Thuốc hạ huyết áp khác: Có thể xảy ra tác dụng hiệp đồng hoặc tăng tiềm lực hạ huyết áp.

Cholestyramine và colestipol nhựa: Sự hấp thu của hydrochlorothiazide bị suy giảm khi có sự hiện diện của các loại nhựa trao đổi anion nêu trên. Liều duy nhất của nhựa cholestyramine và colestipol gắn kết với hydrochlorothiazide và làm giảm độ hấp thu ở đường tiêu hóa đến 85% và 43%, tương ứng.

**Corticosteroid, ACTH:**Làm tăng và cạn kiệt chất điện giải, đặc biệt là giảm kali máu.

Amin (ví dụ norepinephrine): Có thể làm giảm đáp ứng với các amin tăng huyết áp nhưng không đủ để ngăn cản việc sử dụng chúng.

Thuốc giãn cơ xương, nhóm không khử cực (ví dụ, tubocurarine) :Có thể tăng đáp ứng với các thuốc giãn cơ.

Lithium: Không nên dùng cùng với thuốc lợi tiểu. Các thuốc lợi tiểu làm giảm độ thanh thải thận của lithium và gây ra nguy cơ cao bị ngộ độc lithium. Hãy tham khảo tờ hướng dẫn sử dụng của các chế phẩm lithium trước khi sử dụng bisoprolol fumarate và hydrochlorothiazid.

Thuốc kháng viêm không steroid: Trong một số bệnh nhân, khi uống thuốc kháng viêm không steroid có thể làm giảm tác dụng lợi tiểu, giảm bài tiết natri niệu và giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc lợi tiểu thiazide. Vì vậy, khi bisoprolol fumarate+hydrochlorothiazide được dùng đồng thời với các thuốc kháng viêm không steroid, bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ để xác định mức hiệu quả mong muốn của thuốc lợi tiểu.

• Khi dùng thiazide, phản ứng nhạy cảm có thể xảy ra với các bệnh nhân có hoặc không có tiền sử dị ứng hoặc hen phế quản. Phản ứng nhạy cảm với ánh sáng và có thể làm tăng nặng thêm hoặc kích hoạt lupus ban đỏ toàn thân đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng thiazide. Tác dụng hạ huyết áp của thiazide có thể gia tăng ở bệnh nhân sau khi cắt bỏ thần kinh giao cảm.

Tương tác thuốc ở phòng thí nghiệm

Dựa trên các báo cáo liên quan đến thiazide, bisoprolol fumarate+ hydrochlorothiazide có thể làm giảm nồng độ iode gắn kết với protein huyết thanh nhưng không cho dấu hiệu của sự rối loạn tuyến giáp. Do thuốc kết hợp có chứa thiazide (hydrochlorothiazide) nên ngưng dùng thuốc trước khi thực hiện kiểm tra chức năng tuyến cận giáp

Hạn dùng:

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

Bảo quản:

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C, ở nơi khô tránh ánh sáng mạnh.